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目的:严重抑郁障碍(MDD)是一种以心境低落为主要特征的神经精神疾病,具有高发病率和高自杀率。据统计,全球患病人数约为3.22亿人,其中15%的抑郁症患者死于自杀。外泌体是很多神经细胞都会分泌的一种囊泡,其分泌至胞外后,可作用于周边细胞,或通过循环系统作用于远端细胞,使受体细胞发生改变。外泌体microRNAs(miRNAs)已被认为参与神经精神疾病的发病机制,它作用和机制,以及可否作为疾病诊断方法,均研究较少,尤其在MDD中的作用尚不清楚。本研究从临床、动物和细胞水平出发揭示外泌体在抑郁症的发生发展中的重要作用和机制,为临床的诊断和治疗提供新的思路。方法及结果:1.我们对MDD患者和健康对照组的血液外泌体进行了全基因组miRNAs表达谱分析,发现了一组差异表达极为显著的外泌体miRNAs,其中hsa-miR-139-5p(MDD患者中表达上调),并在区分MDD患者和对照组方面有很好的灵敏度和特异性。2.在体内实验上,尾静脉注射MDD患者血液外泌体的正常小鼠,通过强迫游泳、尾部悬吊和新型进食抑制试验确定了它们的抑郁样行为,并且通过病理切片和免疫荧光染色,发现小鼠海马区神经发生显著降低;将健康志愿者的血液外泌体尾静脉注射到不可预测的轻度应激(CUMS)处理的小鼠中,发现可以减轻它们的抑郁样行为,并且增加了海马区神经发生。此外,CUMS小鼠血液和脑组织外泌体miR-139-5p水平也显著升高,而鼻腔注射miR-139-5p抑制剂可使CUMS小鼠的抑郁样行为得到缓解,提示外泌体miR-139-,5p水平升高可能介导了应激诱导的抑郁样行为。另外,脑立体定位注射miR-139-5p抑制剂也增加了 CUMS治疗小鼠的海马神经发生,并且小鼠抑郁样行为得到缓解。3.通过体外实验证实miR-139-5p在神经发生中的作用,表明miR-139-5p是神经干细胞增殖和神经元分化的负调控因子,miR-139-5p异常高表达后,抑制了神经干细胞的增殖,减少了神经元的分化。讨论:研究结果共同表明,来自重度抑郁症患者的外泌体通过miR-139-5p调节的神经发生引起小鼠的抑郁样行为,而向CUMS小鼠注射健康人的血液外泌体可以缓解抑郁样行为,并恢复脑和外周血液中的生化变化,并促进海马神经发生,表明外泌体在抑郁症的进展中起着至关重要的作用。因此,实验结果为血液Exosome miRNAs作为潜在的MDD生物标志物提供了进一步的证。