【摘 要】
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高等真菌"创造指数"高、次生代谢产物化学结构多样且新颖,是一种重要的天然产物新药源.本论文以从高等真菌中发现的Flazin、Canthin-6-one和Vulpinicacid三个生物活性分子为
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高等真菌"创造指数"高、次生代谢产物化学结构多样且新颖,是一种重要的天然产物新药源.本论文以从高等真菌中发现的Flazin、Canthin-6-one和Vulpinicacid三个生物活性分子为研究模板,开展其全合成、结构修饰、抗HIV和抗肿瘤活性以及构效关系研究,以期得到活性更强、毒副作用更低的抗HIV或抗肿瘤先导化合物.
第一章Flazin为从点柄粘盖牛肝菌(Suillus granulatus)子实体中分到的β-卡波林生物碱,初筛结果显示Flazin有抗HIV活性(CC<,50>=28.53μM,EC<,50>=2.36μM,TI=12.1).以Flazin为研究模板,利用发展的"一锅煮"合成β-卡波林新方法,以46.5﹪的总收率全合成了Flazin；然后利用多样性导向合成原理,对其1、3、6、7、9、1、3、4、5等位点进行结构修饰,构建了一个含179个化合物的Flazin类天然产物化合物库；对其中部分化合物进行了抗HIV和抗肿瘤活性筛选及其构效关系研究,发现了一个具有阻断艾滋病病毒吸附/进入细胞的新化学物质一化合物59a,其体外对HIV-1<,IIIB>实验株的EC<,50>为0.38μM,治疗指数为312.2,分别为母体化合物的6.2倍和28倍,同时发现化合物59a对HIV-2和临床耐药病毒株等都具有显著的抑制活性；另外还发现了一个具有促进微管蛋白聚合的新化学物质_化合物84j,其体外对肿瘤细胞株Raji、.A549、HepG2的EC<,50>为0.06μg/mL、0.28μg/mL、 0.16μg/mL,分别为抗癌药物顺铂的3.3倍、2.1倍和4.4倍.
第二章Canthin.6-one为从变绿红菇(Russula virescens)子实体中分到的β-卡波林生物碱,研究表明Canthin-6-one有抗HIV和抗肿瘤活性.以Canthin-6-one为研究模板,对其A环、D环等位点进行结构修饰,合成了6个Canthin-6-one类化合物,其抗HIV/抗肿瘤活性筛选正在测试中.
第三章Vulpinic acid为从黄粉末牛肝菌(Pulverobletus ravenelii)子实体中分到的不饱和内酯类化合物,研究表明Vulpinic acid有抗HIV活性.以Vulpinicacid为研究模板,对其苯环对位进行结构修饰,合成6个Vulpinic acid类化合物以及6个Vulpinic lactone类化合物和6个Pulvinic acid类化合物,其抗HIV活性筛选正在测试中.
第五章β-卡波林生物碱综述.
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