【摘 要】
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目前胰腺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一,五年生存率不足5%。我国胰腺癌的发病率也呈逐年上升趋势。由于胰腺癌患者早期往往没有明显症状,发现时80%以上的患者已经出现肿瘤细
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目前胰腺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一,五年生存率不足5%。我国胰腺癌的发病率也呈逐年上升趋势。由于胰腺癌患者早期往往没有明显症状,发现时80%以上的患者已经出现肿瘤细胞的转移,吉他西滨是一线治疗晚期胰腺癌的化疗手段,但其肿瘤耐药性的问题愈加严峻,而目前仍没有新的有效药物被开发出来取代吉西他滨。目前,临床上应用经验热疗提高吉西他滨的抗癌作用,但具体机制不明,且研究较少。本论文明确了 43℃热疗,而不是41℃或45℃,可以显著提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。43℃热疗联合吉西他滨处理胰腺癌细胞能够显著抑制胰腺癌细胞PANC-1增殖、侵袭并促进细胞凋亡,改变细胞周期分布协同杀伤PANC-1细胞。此外,43℃热疗后再加入吉西他滨使PANC-1细胞内ROS浓度显著升高,降低线粒体膜电位;而高浓度的ROS被认为是引起肿瘤细胞凋亡的主要原因。机理实验表明,43℃热疗联合吉西他滨处理促进PANC-1细胞凋亡是通过调节Bax/Bcl-2蛋白表达以及依赖ROS的线粒体凋亡途径实现的。本研究不仅明确了针对胰腺癌的最佳热化疗组合,还发现热疗增强胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的可能机制是增加细胞内ROS生成进而诱导线粒体凋亡,以及影响吉西他滨在细胞内的代谢,增加吉西他滨的活性代谢产物,进一步促进吉西他滨的抗肿瘤作用。
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