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金黄色葡萄球菌耐药性的产生和广泛传播给人类健康造成严重威胁。抗细菌毒力因子药物能够降低细菌感染力,促使细菌更容易被宿主自身免疫系统杀灭,做到抑菌而不杀菌,不易产生耐药性,有望解决细菌耐药问题。葡萄球菌黄素是金黄色葡萄球菌关键的毒力因子,抑制葡萄球菌黄素的生物合成能够有效促进金黄色葡萄球菌被宿主免疫系统氧化杀伤,降低细菌的存活率从而治疗由金黄色葡萄球菌引发的感染。本课题组先前研究的化合物2靶向金黄色色素生物合成途径关键蛋白CrtN,展现出良好的成药潜力。本论文以化合物2为先导,以提高hERG安全性和水溶性为目标,将苯并七元环骨架改变成苯并五元环骨架,并在脂肪环体系中插入两个氧原子,以期提高化合物稳定性和水溶性,设计并合成了44个1,3-苯并二氧杂环类衍生物。衍生物结构改造分为三个部分,通过色素抑制活性、对哺乳细胞的细胞毒性以及水溶性等综合筛选出第一轮优选化合物15b,并进行第二、三轮结构改造筛出衍生物21b。化合物15b和21b在CrtN酶抑制活性、对多株耐药性MRSA菌株的色素抑制活性等方面表现相近,但是21b表现出更好的hERG安全性(14.00μM vs 4.22 μM),且具有良好水溶性(8.69 mg/mL),被选为最优化合物进行更多的体外、内生物测试。高效液相色谱实验证明化合物21b的作用靶点同样是CrtN,与Newman细菌共孵育实验证明21b不直接杀死细菌,对细菌正常生长无影响。体外过氧化氢和人全血杀伤实验证明21b可以显著削弱Newman和耐药Mu50、USA300 LAC和USA400 MW2在过氧化氢和人全血环境中的存活能力。小鼠感染S.aureus Newman、Mu50、NRS271的动物模型实验显示化合物21b在体内可以有效降低小鼠主要器官中细菌存活率,相比阳性对照略显不足。21b对Newman模型肝脏抑制率最高为98.74%,与化合物2最高99.99%的抑制率有较大差距。从维持良好水溶性和提高体内活性的角度,本论文开展第3章苯并2,3-二氢呋喃类衍生物设计、合成及活性评价,从中寻找具有强效体外、内生物活性兼备良好水溶性以及hERG安全性的具有成药潜力的候选化合物。本部分共合成43个衍生物,对构效关系进行了充分的探讨,通过色素抑制活性、水溶性、hERG抑制等体外测试对化合物进行筛选,并测试2个代表性衍生物40和47的CrtN酶抑制活性、对多株耐药性MRSA菌株的色素抑制活性,确定化合物47作为候选化合物进行体外、体内活性测试。小鼠肝微粒体代谢实验初步证明苯并2,3-二氢呋喃骨架代谢稳定性优于1,3-苯并二氧杂环。高效液相色谱实验验证47作用靶标为CrtN,细菌生长实验表明0.2 mM的47对细菌生长无影响,证明化合物的作用方式不同于传统抗生素。过氧化氢杀伤和人体全血杀灭实验证明47可以在体外显著降低野生型和耐药性金黄色葡萄球菌在氧化剂和人全血条件下的存活率。小鼠感染S.aaureus Newman、Mu50、NRS271的动物模型显示化合物47可以有效降低小鼠器官内的细菌存活率,且45 mg/kg的47在多个治疗组中表现出与阳性化合物利奈唑胺、万古霉素相当的细菌清除效果。后续对47游离碱进行盐型筛选,磷酸盐形式水溶性最高达到16.2 mg/mL。基于本论文研究,苯并五元含氧脂肪环类衍生物47是具有成药潜力的靶向CrtN的抗耐药金黄色葡萄球菌候选化合物。