体细胞重编程中线粒体数量控制的机制和功能研究

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已有的研究表明,体细胞(somatic cell)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell)的线粒体数量和主要的供能方式差异巨大:体细胞具有数量丰富、嵴结构成熟的线粒体,主要依赖于线粒体的氧化磷酸化供能;诱导多能干细胞具有数量较少、嵴结构幼稚化的线粒体,并且主要依赖于糖酵解供能。在体细胞重编程为诱导多能干细胞的过程中,体细胞的线粒体以及其它的细胞器都会发生重塑以适应细胞命运的转变。在细胞命运转变(体细胞重编程为诱导多能干细胞)的过程中,包括线粒体在内的细胞器重塑是如何发生的以及各个细胞器在线粒体重塑过程中是如何协同作用以帮助线粒体完成数量的控制,仍然需要进一步的研究。  我们的研究表明,在SKO或者SKOM诱导的体细胞重编程体系中,线粒体数量都明显减少了,但线粒体的减少进程具有不同的动力学变化规律并依赖于不同的调控机制。在SKOM诱导的体细胞重编程中,线粒体的生物发生是增强的,c-Myc诱导的细胞快速增殖是导致线粒体急剧减少的主要诱因;而在SKO诱导的体细胞重编程中,线粒体数量在重编程早期也是增加的,随后通过自噬(autophagy)进程使得线粒体的数量明显减少,该过程中的线粒体自噬(mitophagy)不依赖于线粒体本身的电势丧失,即不会选择性的降解电势低的线粒体。进一步的研究表明:SKO诱导的体细胞重编程中的线粒体自噬是由线粒体自噬特异性受体BNIP3L(NIX)介导的;线粒体自噬在对于SKO诱导的体细胞重编程的顺利进行是不可或缺的。另外,我们也发现早期内含体标志蛋白RAB5参与到了SKO诱导的体细胞重编程中线粒体-自噬体的形成。  综上所述,我们的结果初步表明:BNIP3L(NIX)介导的线粒体自噬对于SKO诱导的体细胞重编程中的线粒体清除是不可或缺的;SKO诱导的体细胞重编程中的线粒体清除的顺利进行需要线粒体、自噬体以及内含体的协同作用才能顺利完成,即SKO诱导的体细胞重编程的顺利进行依赖于多细胞器协同作用而完成的线粒体数量控制。
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