复杂疾病的多位点分析—高血压病例对照研究

来源 :中国科学院生物物理研究所 | 被引量 : 0次 | 上传用户:baihe143
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原发性高血压作为一种典型的复杂疾病,受到许多环境因素,遗传因素及它们间错综复杂的相互作用的影响。我们在北方汉族人群中设计了病例对照实验来研究脂蛋白脂酶(LPL)基因和G蛋白β3亚基(GNB3)基因对高血压遗传方面的影响。503例病例和490例对照来自于北京市,陕西省,吉林省和山东省。我们采用PCR-RFLP(限制性片断长度多态性)的方法来鉴定IVS-214C>T,7754C>A,S447X,A(-350)G,C825T,C1429T等6个多态性位点的基因型。结果发现,LPL基因上的7754C>A在女性中与高血压显著相关(对于等位基因P=0.027;对于基因型P=0.0315)。我们从LPL基因上的3个多态性位点基因型数据中估计出了6种单体型,同时发现在女性中单体型T-A-C在对照中的频率要显著高于病例组(P=0.034),而在男性中单体型T-C-G在对照中更多见(P=0.023)。在GNB3的分析中,位于启动子区的A(-350)G表现出了与高血压状态的显著关联(AA+AGvs.GG,P=0.009)。我们总共发现了7种单体型,其中单体型A-C-C和高血压显著关联(P=0.01),在调整了年龄,体重指数(BMI),性别,血脂水平,吸烟和饮酒等因素后,发现A-C-C或(-350)A携带者患高血压的风险要比非携带者高出2倍以上。 从大量的SNP数据中分析与复杂疾病相关的位点是一个比较困难的问题。我们在病例对照中鉴定了10个高血压易感基因上32个SNP位点的基因型。为了分析众多因素与高血压的关系,我们采用了贝叶斯网络建模方法和分等级的多因素降维方法(MDR)。在得到的贝叶斯网络中,我们发现BMI,低密度脂蛋白胆固醇,SNPrs2070762,A486V和Gln27Glu与高血压状态相连,提示这些因素与高血压关联。在MDR分析中我们将10个候选基因划分为6个生理通路,结果发现GRK4基因上的A486V与TH基因上的rs2070762之间的相互作用能提供准确率接近60%的高血压预测率。这两种方法的一致结果显示了贝叶斯网络和MDR方法在复杂疾病分析中的有效性。
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