【摘 要】
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背景ERBB家族作为原癌基因家族是肺部肿瘤的研究热点,包含ERBB1/2/4三个结构类似的成员。EGFR又称ERBB1,是深入研究的经典靶点。但基于抑癌基因TP53突变状态的人群细分观察靶向治疗疗效的研究尚存争议。ERBB2/HER2突变是肺部肿瘤目前公认的治疗靶点之一。但目前HER2突变驱动的晚期NSCLC患者对于靶向治疗疗效不同,对于免疫治疗的疗效亦尚存争议。ERBB4/HER4基因其突变形式
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背景ERBB家族作为原癌基因家族是肺部肿瘤的研究热点,包含ERBB1/2/4三个结构类似的成员。EGFR又称ERBB1,是深入研究的经典靶点。但基于抑癌基因TP53突变状态的人群细分观察靶向治疗疗效的研究尚存争议。ERBB2/HER2突变是肺部肿瘤目前公认的治疗靶点之一。但目前HER2突变驱动的晚期NSCLC患者对于靶向治疗疗效不同,对于免疫治疗的疗效亦尚存争议。ERBB4/HER4基因其突变形式不仅常见于激酶的结构域,更常见于激酶外的结构域。HER4突变型NSCLC患者可能从Pan HER TKI阿法替尼中获得提供长期的生存获益。但目前关于HER4的突变特征在东亚人群,尤其在中国人群中的存在有较大的未知性,关于具体位点的报道更为少见。方法第一部分,基于CTONG 0901前瞻性临床试验的EGFR突变型晚期NSCLC患者数据,探究共存基因TP53突变状态对于EGFR TKI靶向治疗的疗效及生存预后的影响;第二部分,回顾性收集本中心HER2、HER4突变型晚期NSCLC患者,观察传统化疗、靶向治疗、免疫治疗三种不同治疗方案疗效及生存预后的具体差异,完成2例HER2突变型晚期NSCLC患者的胸腔积液类器官成功建模;第三部分,结合本中心及TCGA数据库,探索HER4的突变特征并进行ERBB4 E452K突变位点的潜在致瘤性验证及对于阿法替尼是否可能产生耐药的初步探究。结果共存TP53的基因突变状态可能与靶向治疗的生存预后相关,合并TP53基因突变阳性的EGFR、HER2、HER4突变型患者可能具有较差的临床疗效及生存预后。HER2突变型患者接受化疗、靶向、免疫治疗的中位PFS分别为4.7个月、7.4个月、5.2个月（P=0.05）。成功建模2例HER2突变患者胸腔积液类器官模型并进行基因、病理及药敏与临床疗效方面的验证。本中心HER4突变发生率为3.1%,多合并其他基因改变。HER4突变型患者接受化疗、靶向、免疫治疗分别为5.1个月、11.9个月、未达到（P=0.006）。HER4外源基因可能驱动肿瘤增殖;HER4 E452K位点可能对于Pan HER TKI阿法替尼耐药。结论共存TP53基因突变可能与靶向治疗的生存预后较差相关。HER2突变型晚期NSCLC患者可能从靶向治疗中获益,但对于HER4突变型的晚期NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。胸腔积液类器官模型在基因、病理及药敏与临床疗效方面具有一定一致性。HER4 E452K位点可能驱动肿瘤增殖并对Pan HER TKI阿法替尼耐药。仍需补充外部较大样本量的数据验证。
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