肿瘤光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)，即利用肿瘤组织对特定化学物质的选择性摄入，这些特定的化学物质在一定波长的光作用下产生光动力效应而达到破坏肿瘤组织的目的。光动力治疗在治疗恶性肿瘤和—些良性疾病如黑色素、红斑等方面显示出了强大的治疗前景。现在，PDT治疗肿瘤已经得到了世界上许多国家的认可，因具有目标专一、效果显著、对正常组织伤害小等等这些优点成为—种不可替代的肿瘤治疗方法。然而，在治疗过程中，PDT会造成微血管损伤引发某些炎性反应。同时，由于氧的大量消耗，引起细胞中的一些应激因子如低氧诱导因子、VEGF、COX-2等表达上升。这些因子的表达上调在一定程度上降低了PDT的疗效。目前，寻找新型光敏剂，改变激发手段，和传统治疗联合使用以及运用基因技术成为了PDT治疗的主要研究方向。　　环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，是前列腺素(PGs)合成过程中一个主要的限速酶，可将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物，从而参与机体的多种病理生理过程，如炎症、发热、出血凝血机制等。COX-2除了在上述炎症等过程中发挥重要作用外，还与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，成为肿瘤治疗的一个新靶点。PDT引起的炎性免疫反应激活某些激酶如PKA、PKB等可促进COX-2基因转录并稳定COX-2信使RNA的转录，进而减弱PDT的抗肿瘤效果。塞来昔布（Celecoxib）是一种新型的抗风湿药，具有独特的作用机制，能特异性抑制COX-2的表达。最近研究表明Celecoxib具有潜在的抗肿瘤活性，可以抑制原发性肿瘤的血管生成和肿瘤生长，但这种抗癌活性的分子机制尚不明了。因此，我们试图将PDT与Celecoxib结合运用于肿瘤治疗，研究这种联合治疗方法的抗肿瘤效应并探讨其潜在的分子机制。　　本论文分为两部分:第一部分内容探讨了PDT诱导细胞凋亡过程中的相关分子机制，主要研究了抗凋亡因子Mcl-1在PDT的作用以及对PDT的影响。结果主要说明了三个问题:1)PDT能诱导抗凋亡蛋白Mcl-1的表达上升;2）Mcl-1异常表达降低了PDT诱导的细胞凋亡，主要从线粒体膜电位的改变以及Bax转位活化，caspase3的活性三个方面来说明Mcl-1拮抗PDT诱导的凋亡效应;3）通过干扰Mcl-1的表达可以促进PDT诱导的细胞凋亡。这些结果表明，Mcl-1可以作为一种潜在的基因治疗靶点。PDT与某些定位Mcl-1基因药物相结合能够有效地改善PDT的抗肿瘤治疗效果。　　第二部分内容主要是阐明PDT联合COX-2抑制剂Celecoxib增强PDT抗肿瘤效果的潜在的分子机理，分析了一些凋亡因子如Mcl-1、Noxa、Bax之间的内在关联以及它们对联合治疗的影响。从信号通路来研究这些因子在联合治疗中的表达调控机制，分析了联合治疗引起肿瘤组织损伤的潜在原因，并通过在体实验验证了这种联合治疗效果。结果主要说明了以下几个问题:1）PDT诱导的Mcl-1表达受Akt的调控;2）Akt在转录水平和翻译后水平分别通过GSK-3与NF-κB两个因子调控Mcl-1的表达;3)Celecoxib通过抑制Akt下调Mcl-1的表达;4）Celecoxib通过抑制COX-2下调促炎症因子VEGF、PGE2的表达，从而增加PDT的肿瘤杀伤效应。这些实验结果表明，Celecoxib通过抑制Akt活性，促进Mcl-1的减少，同时通过抑制COX-2表达下调炎性因子的分泌，这可能是Celecoxib增加PDT效果的潜在机制。　　总的来说，我们研究初步证实了PDT与化学药物Celecoxib联合治疗的抗肿瘤效应，暗示了抗凋亡因子Mcl-1可以作为一种潜在的基因治疗靶点，改善PDT治疗效果，并为COX-2抑制剂Celecoxib在改善PDT肿瘤治疗效应方面的应用提供了一定的理论基础。