SAH-p53-8钉合肽作为p53-MDM2蛋白相互作用抑制剂，其主要功能是阻断p53-MDM2相互作用，调控细胞周期和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤发生。　　本课题基于p53-MDM2蛋白相互作用的靶向位点和SAH-p53-8钉合肽的分子结构，根据不同修饰方法设计、合成一系列衍生物，并从合成产率、多肽二级结构、抑制肿瘤细胞增殖活性等方面对其进行了评价。　　设计使用便宜易得的天然氨基酸（包括谷氨酸、赖氨酸和半胱氨酸）来替换SAH-p53-8上的特殊氨基酸，通过不同类型的环化反应形成钉合肽，主要包括:酰胺成环、二硫键环化、不同连接臂参与的硫醚钉合等。研究其合成产率以及在提高α-螺旋度、抑制肿瘤细胞增殖等方面的影响。结果表明:这些修饰方法比SAH-p53-8的合成难度小、成本低、合成产率高，并且钉合方式均能有效稳定多肽的α-螺旋结构，同时多种衍生物具有较好的抑制肺癌细胞A549增殖活性。本课题从多个方面比较并筛选出更适合于p53-MDM2抑制剂的化学修饰方式，同时还建立了多种新型的、简单高效的稳定多肽α-螺旋构象的合成策略。