【摘 要】
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【目的】我国确诊晚期前列腺癌的患者比例显著高于欧美国家,晚期前列腺癌的治疗依然是临床治疗的重点。以多西他赛（Docetaxel,DTX）为代表的标准化疗方案是晚期前列腺癌的重要治疗方式,而化疗耐药是临床治疗的难点,相关机制仍未完全阐明。研究表明,肿瘤微环境与肿瘤化疗耐药密切相关。本研究联系癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAF）与前列腺癌细胞的共生共存
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【目的】我国确诊晚期前列腺癌的患者比例显著高于欧美国家,晚期前列腺癌的治疗依然是临床治疗的重点。以多西他赛（Docetaxel,DTX）为代表的标准化疗方案是晚期前列腺癌的重要治疗方式,而化疗耐药是临床治疗的难点,相关机制仍未完全阐明。研究表明,肿瘤微环境与肿瘤化疗耐药密切相关。本研究联系癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts,CAF）与前列腺癌细胞的共生共存关系,探讨晚期前列腺癌多西他赛化疗耐药的潜在机制。【方法】运用miR-145-5p类似物及抑制剂分别转染前列腺癌PC3细胞,观察miR-145-5p对PC3细胞迁移、侵袭及DTX耐药性的影响,应用Western blot和q RT-PCR检测各组PC3细胞SP1、USP8及CX43表达情况。运用细胞因子TGFβ1诱导成纤维细胞成为癌相关成纤维细胞,超速离心法分离CAF上清液中的外泌体并鉴定。实验分为3组:CON组（基础培养基）、CAF-medium（CAF上清液）、CAF-exo（含外泌体基础培养基）。3组PC3细胞用不同培养基培养24小时后,用含10n M DTX培养基继续培养36小时,运用CCK8法检测细胞活力,观察CAF-exo对前列腺癌PC3细胞DTX耐药性的影响,q RT-PCR检测各组PC3细胞miR-145-5p表达情况。观察各组细胞迁移、侵袭力改变,Western blot和q RT-PCR检测各组PC3细胞SP1、USP8及CX43表达情况。应用SP1蛋白si RNA敲减SP1表达,Western blot和q RT-PCR检测、CCK8法观察SP1敲减后USP8、CX43表达情况以及PC3细胞对DTX耐药性的影响。【结果】miR-145-5p显著抑制前列腺癌PC3细胞的侵袭、迁移能够力,提高PC3细胞的多西他赛药物耐药性。Western blot和q RT-PCR显示,miR-145-5p可降低PC3细胞SP1、USP8、CX43蛋白及m RNA的表达。分组实验结果显示:CAF-medium组及CAF-exo组的DTX敏感性较CON组均明显下降（P<0.01）。同时,CAF-medium组及CAF-exo组对比CON组迁移、侵袭能力受到显著抑制。q RT-PCR结果显示:经过CAF条件培养基或者CAF外泌体处理后的前列腺癌PC3细胞的miR-145-5p表达明显上调（P<0.01）。Western blot和q RT-PCR检测PC3细胞基因表达情况发现,CAF-medium组及CAF-exo组对比CON组SP1、USP8、CX43蛋白及m RNA表达下调,具有统计学差异。运用转录调控因子SP1特异si RNA敲减SP1表达后,PC3细胞USP8、CX43蛋白及m RNA表达显著下调,具有统计学差异,同时SP1敲减后,前列腺癌PC3细胞对多西他赛药物敏感性显著降低（P<0.05）。【结论】（1）miR-145-5p增强前列腺癌PC3细胞对多西他赛的耐药性;（2）CAF-exo上调前列腺癌PC3细胞miR-145-5p表达通过SP1/USP8/CX43途径促进多西他赛耐药。
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