抗流感药物Zanamivir,Laninamivir,Cs-8958和生物碱Perophoramidine的合成研究

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本论文的工作主要分为两个部分:第一部分是抗流感药物Zanamivir,Laninamivir,CS-8958及其类似物的合成;第二部分是生物碱Perophoramidine的合成研究。  Zanamivir是基于药物设计合成出来的第一个用于抗流感的神经氨酸酶抑制剂,1989年由Biota的科学家发现,1990年被美国食品药品管理局(FDA)批准授权给葛兰素史克公司(GSK)用于临床,其结构类似物Laninarnivir及其辛酸酯CS-8958也于2010年在日本上市(Daiichi Sankyo)。我们从廉价的D-异抗坏血酸,丙酮以及硝基烯化合物出发,以不对称烯Michael加成反应和不对称Direct-anti-Henry反应为关键反应,完成了Zanamivir骨架的合成。经过几步简单转化即可得到Zanamivir。Laninamivir和CS-8958亦可以通过类似的方法合成。通过我们的方法可以很容易地制备原来从唾液酸出发很难合成的异构体,为以后新型抗流感药物的合成提供了可能。  Perophoramidine是2002年C.M.Ireland教授于菲律宾海鞘Perophoranamei中发现的一种六环结构的卤素取代吲哚类生物碱。生物活性测试表明它对人体结肠癌细胞HCT116的IC50值为60uM,此外,它还能够通过核糖聚合酶的裂解引起细胞凋亡。我们从D-酒石酸以及靛红出发制备了氧化偶联前体,并通过两个酰胺的氧化偶联成功的构建了分子中的两个关键季碳,通过电性的差别我们区分了分子中的两个酰胺并将其中一个还原改造为内酯—胺结构,进而转换为亚胺—酯结构。我们打算将另一个酰胺打开,利用裸露出来的氮原子去进攻已形成的亚胺,从而构建Perophoramidine的核心骨架,其全合成工作正在进行中。
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