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目的： 缺氧是包括乳腺癌在内的实体恶性肿瘤发展过程中普遍存在的现象，适应或克服缺氧环境，肿瘤组织内会相应的发生一系列生物化学和病理学的改变，而这些改变与肿瘤局部浸润和转移能力增强、及治疗不敏感等相关。缺氧与乳腺癌内分泌耐药的相关性已在体外实验水平得到了证实，但目前仍缺乏直接的体内试验的证据。本研究旨在探求缺氧诱导内分泌耐药形成的体内试验证据以及可能的机制 方法： 第一部分 1.将人乳腺癌ER-alpha阳性的MCF-7细胞在慢性间歇性缺氧环境下长期培养至少三个月，以获得稳定生长的缺氧细胞株。 2.采用CCK8试剂盒测定并绘制细胞生长曲线的方法分别观察缺氧和正常供氧人乳腺癌细胞生物学行为的影响。 3.用Westemblot方法分别检测缺氧和正常供氧人乳腺癌细胞中ER信号转导通路和缺氧反应调控通路的蛋白质水平变化，探究慢性间歇性缺氧引起乳腺癌内分泌耐药的潜在机制。 4.分别建立人乳腺癌MCF-7缺氧细胞株的裸鼠原位移植瘤模型，观察慢性间歇性缺氧细胞株与正常供氧细胞株所成移植瘤在增殖特征上的差异及其对内分泌药物氟维司群的敏感性差异。 5.通过18F-MISO-PET-CT的方法检测初始内分泌治疗前基线水平病灶中含氧状态，通过对靶本比和临床疗效的分析，研究乏氧与初始内分泌治疗疗效的相关性。 第二部分 1.收集2009-2011年间复旦大学附属肿瘤医院行新辅助内分泌治疗的所有患者临床病理资料，疗效评估资料及石蜡标本共20对。 2.采用免疫组化方法检测新辅助内分泌治疗前基线和治疗后残余手术标本中HIF-1 alpha、ki67、ERalpha的表达水平。 结果： 第一部分 1.通过长期（大于3月）慢性间歇性缺氧培养，获得了稳定生长的人乳腺癌MCF-7缺氧细胞株。 2.人乳腺癌MCF-7缺氧细胞株与正常供氧细胞株生长差异。在体外实验中缺氧细胞株MCF-7-hyp生长增殖能力较正常供氧细胞MCF-WT显著增加(P＜0.0)。与人乳腺癌正常供氧细胞株MCF-7-WT相比，缺氧细胞株的HIF1-alpha表达上调，而ER-alpha表达下调。 3.人乳腺癌MCF-7缺氧细胞株与正常供氧细胞株诱导的小鼠移植瘤生长差异，但与正常供氧细胞株相比，缺氧细胞株所成移植瘤的生长速度均明显加快，且肿瘤体积明显增大(P＜0.05)。 4.人乳腺癌MCF-7正常供氧细胞株所成移植瘤经过氟维司群药物治疗后，与治疗前体积相比其生长速度受到明显抑制，且肿瘤体积明显缩小(P＜0.05);然而MCF-7缺氧细胞株所成移植瘤在经过氟维司群药物治疗后，其生长速度和肿瘤体积均与治疗前无明显差异(P＞0.05)。 5.入组12例共18个病灶进行了[18]FMISO-PET-CT的检测，[18]FMISO-PET-CT可以检测人体内乏氧病灶。[18]FMISO-PET-CT2小时靶本比与临床疗效呈显著负相关(P＜0.05) 第二部分 1.基线标本中HIF-1 alpha表达与新辅助内分泌治疗疗效呈负相关(N=20，P=0.012，spearman test)，与治疗后残余肿瘤组织内ki67的表达水平呈正相关(N=20, P=0.002, spearman test)。 2.新辅助内分泌治疗后残余肿瘤组织内的HIF-1-alpha水平无论是仅从阳性细胞着色程度(p=0.001)或总体IHC评分（阳性细胞着色程度+阳性细胞数）(p=0.001)均明显高于治疗前空芯针活检的乳腺癌标本。这一改变不受初始内分泌治疗疗效(sponder或non-sponder)的影响(P=0.018，P=0.012，wilcoxon test)。 结论： 慢性间歇缺氧可以促进乳腺癌细胞的增殖能力以及降低对抗雌激素药物的敏感性，这可能是ER-alpha阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的潜在机制之一。18F-MISO-PET-CT能够检测体内乏氧状态，可以作为有效工具应用于乏氧相关的研究。针对乏氧调节通路中关键调节分子的靶向抑制剂可能是逆转乳腺癌内分泌耐药的有效途径。