论文部分内容阅读
天然产物柠条醇A具有较强的降糖作用,其结构类型与现有的抗糖尿病药物有很大不同,作用机制也不明了。因此柠条醇A可以成为一类结构特异的先导化合物,发现新的抗糖尿病药物；也可作为分子探针,研究抗糖尿病作用的机制。本论文设计了一条柠条醇A不对称全合成路线,在路线中利用手性合成中间体结构中官能团的引导作用,实现了各步立体选择性的反应。最终我们首次经过12步线性步骤,以4.5%的总收率完成了光学活性的柠条醇A的全合成。合成的柠条醇A与天然产物柠条醇A的1H-NMR谱图比较,谱图一致。在柠条醇A全合成研究过程中,我们共合成得到16个化合物,其中13个化合物为新化合物。在柠条醇A全合成的基础上,我们对柠条醇A作结构改造,以获得活性更好的化合物。通过11-14步反应合成了柠条醇A在7位取代的系列衍生物。在柠条醇A衍生物的全合成研究过程中,我们共合成得到25个化合物,其中20个化合物为新化合物。衍生物和部分中间体初步生物活性测试结果表明,在5μM的浓度下,合成的衍生物均能不同程度的增加葡萄糖转运,且活性强于先导化合物。为了证明柠条醇A合成路线具有很好的灵活性和适用性,我们对具有抗稻瘟酶活性的天然产物Y019进行了全合成研究,通过线性步骤共11步反应完成了Y019的合成,总产率9.4%。在合成研究过程中合成化合物12个,其中7个化合物为新化合物。论文尝试了以虚拟反向对接方法和分子水平的生物学方法寻找柠条醇A的作用靶点及其作用机理。研究发现柠条醇A与常见的现有抗糖尿病药物的作用靶点不一样,它在胰岛素信号通路中能够浓度依赖性地增加IRS-1的蛋白水平,但目前还未确定其确切的作用靶点。本论文还设计合成了吡咯烷酮类HIV整合酶抑制剂。对已知HIV整合酶抑制剂结构进行分析计算,建立了药效基团模型,并以此模型对化合物库进行筛选,选取了22个命中物进行合成,药理活性测试结果显示出3个化合物的IC5o达到40μM水平,活性强于先导化合物,并且得到了初步的构效关系,为进一步结构改造提供了帮助。