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目的:研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对呼吸道合胞病毒毛细支气管炎(简称毛支)大鼠气道炎症反应的影响,为毛支治疗寻找新的药物提供理论基础。方法:将24只健康雄性SD大鼠按照随机对照原则分为3组,每组8只:正常对照组(N)、RSV毛支组(RSV-B)、γ-促分泌酶抑制剂组(MW167)。滴鼻法建立毛支大鼠模型,通过对大鼠症状观察、肺组织HE染色,血浆中相关炎性因子(IL-4、ECP、IgE等)的检测来证实RSV感染SD大鼠制备毛支模型成功。病毒接种后,向大鼠尾静脉内注射γ-促分泌酶抑制剂MW167用来阻断Notch信号通路。1周后,取各组大鼠血液分离出外周血单个核细胞(PBMCs),体外培养18h后,用FCM法检测培养体系中Th1、Th2细胞的百分率;取各组大鼠肺组织行HE染色做病理学切片;采用Elisa法检测血浆中IL-4、IFN-γ的含量;采用Western Blot检测肺组织中GATA-3、T-bet蛋白的含量;采用实时荧光定量PCR检测肺组织中 T-betmRNA、GATA-3mRNA 的表达。结果:1.通过滴鼻法成功建立RSV毛细支气管炎动物模型。2.与正常组相比,RSV-B组大鼠外周血来源的PBMC中Th2细胞的百分率显著增加(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组PBMC中Th2的百分率显著减少(P<0.05)。与正常组相比,RSV-B组大鼠外周血来源的PBMC中Th1细胞百分率显著减少(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组PBMC中Th1细胞的百分率显著增加(P<0.05)。3.与正常组相比,RSV-B组大鼠肺组织炎症渗出增多,支气管及血管周围有广泛炎细胞浸润,并可见支气管粘膜增厚,管腔狭窄。与毛支组现较,MW167组大鼠肺组织炎症减轻。4.与正常组相比,RSV-B组大鼠血浆中IL-4表达水平均增高(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组大鼠血浆中IL-4表达水平降低(P<0.05)。与正常组相比,RSV-B组大鼠血浆中IFN-γ表达水平均降低(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组大鼠血浆中IFN-γ表达水平增高(P<0.05)。5.与正常组相比,RSV-B组大鼠肺组织中GATA-3mRNA,GATA-3蛋白的表达水平均上调(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组大鼠肺组织中GATA-3mRNA,GATA-3蛋白表达水平均下调(P<0.05)。与正常组相比,RSV-B组大鼠肺组织中T-betmmRNA,T-bet蛋白表达水平均下调(P<0.05);与RSV-B组相比,MW167组大鼠肺组织中T-betmRNA,T-bet蛋白表达水平均上调(P<0.05)。结论:1.RSV滴鼻法可成功复制毛细支气管炎动物模型。通过注射γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号通路可以减轻RSV毛支大鼠的气道炎症反应和肺部炎症。2.RSV毛支大鼠血液中存在Th1细胞百分率降低,Th2细胞比例升高,肺组织中存在特异性转录因子T-bet、GATA-3的失衡。这种Th1、Th2及其特异性转录因子的失衡可能是导致毛支发病免疫反应的重要机制。3.注射γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号通路可能通过调节Th1/Th2细胞的平衡及其相关细胞因子来发挥其对RSV毛支炎症的抑制作用。