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Wnt信号通路参与调控了生物体的早期发育,在体轴形成、器官形成、细胞命运决定等多种生理过程中发挥作用。Wnt信号通路的紊乱不仅会导致胚胎发育紊乱,而且与多种癌症形成有关。糖蛋白Wnt与受体Frizzled和LRP5/6结合后,可以稳定细胞质内的β-catenin积累并进一步促进β-catenin入核,通过TCF4家族转录因子介导,开启下游基因的转录。多种转录因子和调节蛋白参与到了这一转录水平的调节过程中,提供了Wnt信号通路的细胞类型、发育时空等精细调节。因此,对转录因子水平调节的探索一直是Wnt信号通路研究领域的一个热点,吸引了很多人的注意力。 组蛋白的甲基化在基因转录的过程中发挥了重要作用。但是组蛋白H4上唯一可以被甲基化修饰的赖氨酸位点,第20位赖氨酸,它的单甲基化修饰(H4K20me-1)与基因转录的关系一直存在争议。研究发现,Wnt信号被激活时,靶基因启动子区会出现H4K20me-1修饰的富集;催化H4K20单甲基化的组蛋白单甲基转移酶SET8可以激活Wnt信号通路的报告基因和靶基因表达;在模式生物斑马鱼中,SET8可以协同Wnt信号通路调控斑马鱼胚胎的早期发育。机制研究的结果表明,SET8可以响应Wnt信号,在β-catenin存在下,与转录抑制蛋白Groucho竞争结合转录因子LEF1/TCF4,在靶基因的启动子区富集,对组蛋白进行单甲基化修饰。 综上,研究表明,SET8可以作为一个转录共激活子,通过对组蛋白进行H4K20me-1单甲基化修饰,建立一个基因活跃转录的标记,从而在转录水平对Wnt信号通路进行调控。