研究目的:SLE(Systemic Lupus Erythematosus,系统性红斑狼疮)是一种全身性、多器官损害的自身免疫病。常伴有多种临床症状,生存质量差、病死率高,LN(Lupus Nephritis,狼疮肾炎)是主要的死因之一。当前仍不存在可完全治愈SLE的药物,药物治疗只能控制炎症、缓解疾病发展。托法替布是第一代针对JAK的小分子化合物,通过抑制JAK磷酸化调节促炎细胞因子活性,在治疗RA(Rheumatoid Arthritis,类风湿性关节炎)中发挥重要作用。托法替布是否对LN治疗有效,尚未有明确的结果。因此本实验旨在探讨托法替布治疗SLE的效果,及研究全身炎症及LN等症状的改善情况。研究方法:8-10周龄雌性BALB/c小鼠分为2组,即生理盐水对照组(SC)和pristane诱导组,诱导组采用腹腔注射0.5ml Pristane诱导LN小鼠模型。诱导组分为pristane对照组(PC)和治疗组,即托法替布治疗组(T)、甲泼尼龙治疗组(MP)、托法替布和甲泼尼龙联合治疗组(T+MP)。构建模型时,每4周测量小鼠体重、关节直径及尿蛋白浓度。第22周治疗组开始灌胃给药治疗,托法替布给药浓度10mg/kg、甲泼尼龙治疗浓度4mg/kg。第32周结束时测量小鼠脾脏大小及重量,ELISA检测血清抗ds-DNA抗体、IL-6、IFN-γ水平,流式细胞术检测脾脏Treg细胞比例,RT-qPCR检测Foxp3、JAK/STAT下游相关基因mRNA表达,HE、PAS染色检测肾脏损伤情况。研究结果:与SC组相比,PC组小鼠尿蛋白浓度升高、脾脏肿大,脚部关节红肿、直径增大,血清抗ds-DNA抗体、IL-6、IFN-γ浓度升高,Treg比例升高。HE染色显示肾小球弥漫性增生、局灶性硬化,肾小球评分升高,PAS染色显示大量紫红色物质沉积肾小球内。经过治疗后T、MP、T+MP脾脏缩小、关节直径减小,血清抗ds-DNA抗体、IL-6、IFN-γ浓度、Treg比例降低。HE染色显示肾小球评分下降,PAS染色显示紫红色物质减少。T+MP组脾脏、关节直径、血清抗ds-DNA、IL-6、IFN-γ、肾小球肾炎评分下降幅度最大。T组SOCS1水平降低,IRF7升高,T+MP组SOCS1显著降低,而IRF7、SOCS3水平均明显升高。研究结论:1.托法替布可降低IL-6、IFN-γ细胞因子水平,改善全身炎症情况,减轻狼疮小鼠LN;2.托法替布联合甲泼尼龙治疗的治疗效果优于托法替布或甲泼尼龙单独治疗;3.JAK/STAT通路下游分子——SOCS3可能参与托法替布治疗LN过程,下调炎性细胞因子分泌。