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目的:宫颈癌是女性常见恶性肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌,而在发展中国家女性中其发病率居第一,近年来有年轻化趋势。宫颈癌的发生发展是一个多环节多步骤的过程,与多种因素有关。目前Wnt/β-catenin信号转导途径及其下游靶基因细胞周期蛋白(CyclinD1)与宫颈癌发病的研究倍受关注。Wnt通路中β-连环蛋白(β-catenin)降解障碍致使胞质内游离的β-catenin聚集并与Tcf/lef结合进入胞核,激活下游靶基因CyclinD1、c-myc的转录,是肿瘤发生的重要环节。深入了解Wnt信号通路途径的特点及其在宫颈癌中的变化对于宫颈癌的早期诊断、预后判断及靶向治疗研究具有重要的意义。本文通过观察正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤样病变(CervicalIntraepithelialNcoplasia,CIN)、宫颈鳞癌组织中β-catenin与CyclinD1的表达情况,分析其表达的变化,探讨Wnt信号通路中β-catcnin及CyclinD1与宫颈癌发生、发展的关系。
方法:标本来源于2007年4月-2008年12月期间河北省邢台市人民医院及邢台矿业集团总医院病理科宫颈癌手术和活检的存档蜡块。术前均未行放疗或化疗。宫颈鳞状细胞癌42例,按组织学分级:Ⅰ级8例:Ⅱ级22例;Ⅲ级12例。其中有淋巴结转移者10例(23.8％),无淋巴结转移32例。患者平均年龄48.9岁(31-68岁)。宫颈上皮内瘤样病变(CIN)20例(CINⅡ9例,CINⅢ11例),正常宫颈组织8例作为对照。应用免疫组织化学法观察宫颈鳞癌、宫颈上皮内瘤样病变、正常宫颈组织中β-catenin与CyclinD1的表达特点,结合临床病理资料进行统计学分析。免疫组化判定标准:β-catenin阳性率的计数方法:正常表达定位于细胞膜,在细胞膜上有均匀的棕黄色着色,而胞浆中无染色或仅有微弱着色。细胞膜染色明显减弱或消失同时胞浆或细胞核着色则判定为异位阳性表达。CyclinD1:400倍光学显微镜下随机计数10个视野的癌细胞,对细胞核内反应评分,呈棕褐色细小颗粒状着色为阳性,根据染色细胞数量分级:阳性细胞＜5％为阴性表达(-),阳性细胞≥5％为阳性表达(+)。
结果:
1、β-catenin在正常宫颈上皮组织、CIN及宫颈鳞癌中的表达β-catenin在正常宫颈上皮组织中均呈包膜表达,未见异位表达。在CIN和宫颈鳞癌中β-catenin胞膜表达明显减弱或缺失,且出现细胞浆内表达。在宫颈上皮内瘤样病变及宫颈鳞癌中的异位阳性表达率分别为35.0％及64.3％(P＜0.05)。Β-catenin在宫颈鳞癌不同分级中异位阳性表达分别为:Ⅰ级25.0％;Ⅱ级63.6％;Ⅲ级91.7％,即随着宫颈癌的分级增加,β-catenin异位阳性表达率明显增高(P＜0.01);在宫颈鳞癌淋巴结阳性组,β-catenin异位阳性表达率高于淋巴结阴性组,但无统计学差异(80％及59.4％,P＞0.05)。
2、CyclinD1在正常宫颈组织,CIN及宫颈鳞癌中的表达CyclinD1在8例正常宫颈组织中均未见表达。在CIN及宫颈鳞癌组织中的阳性表达率分别是30.0％及61.9％(P＜0.05)。在宫颈癌组织分级中CyclinD1阳性表达分别为:Ⅰ级:37.5％;Ⅱ级:54.6％;Ⅲ:91.7％,随着宫颈癌的分级增加,CyclinD1阳性表达率明显增高,三组间差异有统计学意义(P＜0.05)。CyclinD1在宫颈鳞癌淋巴结阳性组与阴性组的阳性表达率分别为70.0％和59.4％,差异无统计学意义(P＞0.05)。
3、宫颈鳞癌组织中β-catenin异位表达与CyclinD1阳性表达的关系在宫颈鳞癌组织中β-catenin与CyclinD1共阳性表达有21例,共阴性表达有11例,β-catenin异位阳性表达与CyclinD1的阳性表达呈正相关(r=7.885)。
结论:
1、在宫颈鳞癌β-catenin的异位阳性表达率及CyclinD1阳性表达率分别达到64.3％及61.9％,且随着正常宫颈组织→宫颈上皮内瘤样病变→宫颈鳞癌的进展,β-catenin及CyclinD1的异常表达呈递增趋势,且两者存在明显的相关性,提示Wnt/β-catenin信号通路在宫颈鳞癌的发生发展中可能起重要的作用。
2、β-catenin异位表达及CyclinD1阳性表达均与宫颈鳞癌分化相关,并随着宫颈癌的分级增加,β-catenin与CyclinD1阳性表达率明显增高,但均与淋巴结是否转移无关。