糖尿病(diabetesmellitus)是由胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病。糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其它类型糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。糖尿病还不能完全做到从根本上治疗，药物控制血糖仍是治疗的主要手段。目前的口服降糖药对糖尿病及其并发症并没有彻底的治疗作用，其主要通过提高胰岛素的敏感性、促进胰岛素的分泌来降低血糖。这些药物均无法解决β细胞凋亡这一难题。　　胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是一种重要的肠促胰岛素，可以促进胰岛素分泌，为维持体内的葡萄糖含量的稳定发挥着巨大的作用。但是，GLP-1的血浆半衰期仅有1-2min，限制了其应用。　　艾塞那肽是含有39个氨基酸的天然多肽激素，与胰高血糖素样肽-1(Glueagon-likepeptide-1，GLP-1)有53％的序列同源性，具有类似GLP-1的功能。艾塞那肽可以促进胰岛素分泌、控制血糖、抑制β细胞凋亡、促进β细胞增殖，还具有调节胃、心血管系统等其他功能。不仅如此，艾塞那肽还克服了GLP-1的血浆半衰期短的缺陷，是治疗Ⅱ型糖尿病的理想药物，已于2005年4在美国上市。　　艾塞那肽序列较长，在合成的过程中容易出现困难序列，氨基酸的耗费多，目标粗肽纯度低，纯化困难，不适于大规模生产。研究表明，在固相肽合成中，肽链中骨架酰胺N上的一个H被取代后，将对随后偶联的6个氨基酸产生影响，增加肽链的溶解性，避免肽链的聚集。因此，本课题首先采用常规固相法合成，并以此为依据采用片段缩合、Nα-(Hmb)策略、伪脯氨酸策略等改进方案，从中对比出艾塞那肽的最佳合成方法。　　艾塞那肽的常规固相合成实验的结果表明，从第Leu26到Va119中存在多个难以缩合的氨基酸Leu26、Ile23及Va119。另外，在合成到三个连续的Glu残基时，出现了连续的困难，并一直影响随后的缩合。尤其在Glu15到Asp9之间，这种缩合困难尤为突出。　　因此针对常规全固相合成出现的困难部分，本课题设计了两种片段缩合方案，旨在以简单高效的方法合成高纯度的艾塞那肽。　　此外，我们也对常规全故相合成法做了改进，分别采用两种骨架酰胺保护的策略:1.针对三个连续的Glu残基的缩合困难，尝试在Gly29与Ala18处采用Nα-(Hmb)保护的二肽作为反应单元;2.在Leu10-Ser11与Gly4-Thr5使用伪脯氨酸二肽作为反应单元。