本研究以新型非磺酰脲类促胰岛素分泌剂-Mitiglinide为先导化合物,设计合成了一系列结构新颖、易于合成的类似物,并测定了其降糖活性,初步探讨了构效关系,从中筛选出具有较好降糖作用、有发展前景的化合物待进一步研究.本论文工作分为以下三部分研究内容:一、对目标化合物Mitiglinide合成工艺的研究探索了一条操作简便、成本低廉、适宜于规模化生产的合成路线,反应总收率为3.4%;同时对重要中间体(S)-2-苄基琥珀酸的合成进行了改进,使其收率提高了9%;另外,还对另一关键中间体—cis-六氢异吲哚的合成、纯化及保存方法进行了研究.二、Mitiglinide类似物的设计与合成Mitiglinide及其它非磺酰脲类促胰岛素分泌剂的构象分析表明:此类化合物的构象均为U型结构,U型的两端为疏水环,底部为一个肽键.本论文保留了原结构中的肽键,主要对两个疏水环进行了结构修饰.三、Mitiglinide类似物的活性测定与构效关系的探讨小鼠体内实验表明:剂量为8.5 μ M/kg时,18个Mitiglinide类似物中17个化合物表现出不同程度的降糖活性,9个化合物D5、D6、D7、D11、D12、D13、D14、D17、D18具有较好的降糖活性,其中化合物D5、D6、D11具有餐时血糖调节剂的特点,即起效快,作用持续时间短,待进一步进行研究.对18个化合物进行构效关系分析,结果表明:当U型结构的一端为芳香胺时,取代芳香胺的降糖活性明显优于非取代的芳香胺;为脂肪胺时,直链脂肪胺的降糖活性要优于支链脂肪胺;为含氮杂环(吗啉)时,有较好的降血糖活性.