【目的】研究组蛋白甲基化酶SETDB1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1,SETDB1）在肺动脉高压疾病模型中的表达情况,探讨低氧诱导因子-2（Hypoxia inducible factor-2,HIF-2）对SETDB1及组蛋白H3的第9赖氨酸残基三甲基化修饰（Tri-Methyl-Histone H3（Lys9）,H3K9me3）的调控,以及SETDB1影响微血管内皮凋亡和衰老的作用机制。【方法】1.选取特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary hypertension,IPAH）患者肺动脉内皮细胞和健康人的肺动脉内皮细胞,构建Sugen联合缺氧诱导的肺动脉高压（Sugen hypoxia induced-pulmonary hypertension,Su Hx-PH）大鼠模型,进行免疫蛋白印迹实验及免疫荧光实验。2.使用低氧（1%O2）及氯化钴（Cobalt chloride,CoCl2）刺激大鼠微血管内皮细胞（Rat Pulmonary microvascular endothelial cell,RPMVEC）免疫蛋白印迹法及实时荧光定量聚合酶链式反应（Quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction,q RT-PCR）检测SETDB1、HIF2α、H3K9me3水平,使用HIF2α质粒转染内皮细胞后使用免疫蛋白印迹法检测SETDB1蛋白水平,使用HIF2α-si RNA敲低HIF2α,检测下游SETDB1/H3K9me3水平。3.使用SETDB1-si RNA敲低SETDB1,免疫蛋白印记法及流式细胞术检测细胞凋亡率,共聚焦荧光显微镜检测细胞衰老相关异染色质情况,β-半乳糖苷酶（β-Galactosidase,β-gal）染色检测细胞衰老程度。【结果】1.SETDB1与肺血管内膜层共定位程度高,与各自对照组比较,IPAH患者肺动脉内皮细胞（p<0.05）和Su Hx大鼠模型肺组织中（p<0.01）SETDB1蛋白表达水平均升高。2.大鼠微血管内皮细胞受到低氧和氯化钴刺激后SETDB1转录和表达水平增加,H3K9me3修饰程度增加。过表达HIF2α后,SETDB1蛋白水平随之增加,敲低HIF2α后,SETDB1/H3K9me3信号轴受到抑制。3.与对照组相比,缺氧刺激后,大鼠微血管内皮细胞凋亡增加,敲低SETDB1后,细胞凋亡减少;氯化钴刺激后,与对照组相比大鼠微血管内皮细胞凋亡增加,细胞衰老相关异染色质增加,β-gal染色细胞衰老水平增加,敲低SETDB1后,细胞凋亡水平降低,细胞衰老相关异染色质减少,β-gal染色细胞衰老水平降低。【结论】肺动脉高压模型中肺组织中SETDB1蛋白水平增加。SETDB1/H3K9me3信号通路受到低氧和氯化钴刺激后激活,并且该通路受到HIF2α的调控,敲低HIF2α或SETDB1后能够减少内皮细胞功能凋亡,延缓内皮细胞衰老。