胚胎植入过程是妊娠事件中的关键环节，对子宫蜕膜发育及随后的胎盘发生等过程具有决定性作用。因此，胚胎植入的好坏直接决定了后期妊娠事件的结局。胚胎植入发生需要子宫与胚胎之间的正确对话，其中涉及了多种信号通路及分子的精密调控。在这一过程中，子宫接受态建立以及胚胎植入能力的获得是植入过程顺利进行的先决条件。只有这两个条件在子宫环境中同时满足，才能起始胚胎植入过程，二者缺一不可。子宫腔上皮作为子宫重要的组成成分，对子宫发挥正常功能是必需的。在植入过程中，子宫腔上皮是第一次母胎对话的直接位点，其完善的功能对于建立正常的子宫接受态及胚胎与子宫的粘附至关重要，直接决定了胚胎植入过程的成功与否。子宫从接受态前期向接受态转变的过程中，涉及了大量子宫腔上皮的结构以及功能的转变，具体包括子宫腔上皮细胞从增殖向分化状态的转变、子宫上皮细胞动态的细胞膜重构及子宫上皮细胞的去极化过程。小鼠胚胎植入发生后，为了利于胚胎滋养层细胞向母体子宫的侵润，作为子宫屏障的子宫腔上皮细胞起始细胞凋亡反应，促进上皮细胞退化。这些子宫上皮时空特异的细胞质膜转化及精确调控的上皮完整性，对人和小鼠的植入过程都有着异常关键的作用。但是到目前为止，植入前调节子宫腔上皮转化的潜在信号通路及分子机制还很不清楚。　　在本课题中，利用多种遗传和细胞途径联合子宫Rac1条件敲除小鼠模型，我们发现小GTP酶Rac1时空特异地表达在围植入期子宫中。在植入前，Rac1高表达于子宫腔上皮中，并且Rac1的蛋白主要定位在子宫上皮细胞的顶端部位。子宫缺失Rac1后，子宫接受态上皮标记基因表达异常，而基质标记基因没有明显变化，Ki67染色结果显示敲除小鼠中子宫上皮细胞持续增殖，表明Rac1敲除小鼠子宫上皮细胞分化存在明显异常。另外，Rac1敲除子宫上皮结构异常，Rac1缺失会导致过早的上皮极性丢失以及细胞连接重构异常。Rac1敲除小鼠的以上缺陷可以统称为上皮转化发生异常，这一异常直接导致子宫接受态建立及胚胎植入过程明显缺陷。在妊娠第五天时，利用芝加哥蓝染料标记植入位点发现，Rac1敲除小鼠大部分不能发生植入反应且植入小鼠中植入位点数目明显低于正常小鼠，但囊胚发育及数量没有明显差异。进一步的研究发现Ezrin-Moesin-Radixin蛋白可能是Rac1在调节子宫上皮细胞质膜分化的效应蛋白，该分子的激活在Rac1缺失小鼠的子宫腔上皮中明显受到抑制，而总的Ezrin、Moesin和Radixin的表达都没有显著性差异。同样，在体外细胞培养中，利用人子宫内膜上皮细胞系联合Rac1活性抑制剂NSC23766发现，Rac1活性的抑制能够显著下调ERM蛋白的磷酸化。同时，我们还发现细胞极性重要调节分子Wnt5a能够上调Rac1在体外细胞中的活性，并伴随着ERM蛋白活性的升高，证明Rac1能够影响上皮细胞中的ERM信号通路。另外我们还发现，缺失Rac1后会导致其下游分子Pak1磷酸化受到明显抑制，并且在体外Ishikawa细胞中抑制Pak1可以减少Ezrin-Moesin-Radixin蛋白的激活。这些研究表明Pak1-ERM信号是Rac1维持子宫腔上皮接受态功能完整性的一个下游通路。我们的发现鉴定了Rac1-Pak1-ERM信号通路是胚胎植入过程中维持子宫腔上皮完整性的一个潜在的分子机制。　　植入发生后，Rac1 d/d子宫上皮细胞凋亡减少，不利于植入后胚胎生长及胚胎滋养层细胞侵润过程。在妊娠第八天时，Rac1d/d小鼠部分植入胚胎出现了明显退化。进一步我们对植入后上皮凋亡的机制进行了探究，发现TNFα高表达于植入胚胎，而其相应受体TNFRI在子宫腔上皮细胞顶端细胞膜侧高表达，提示TNFα-TNFRI系统在诱导植入后子宫上皮细胞凋亡中的重要作用。体外的细胞实验证明了这一观点，并且发现Rac1介导了TNFα的这一效应，体外抑制Rac1活性后导致TNFα诱导的上皮细胞凋亡明显减少。子宫腔上皮细胞中Rac1介导的TNFα信号主要是通过调节胞内P38 MAPK信号通路实现的。利用P38 MAPK抑制剂体外处理上皮细胞同样能够显著降低TNFα诱导的凋亡过程。以上结果表明TNFα-Rac1-P38 MAPK信号级联调控了植入后子宫上皮细胞凋亡过程。　　综上所述，Rac1在植入过程中调节的子宫腔上皮完整性对于子宫接受态建立、胚胎粘附及植入后子宫上皮细胞凋亡过程都发挥了重要作用。另外，鉴于Rac1和ERM已被报道对于女性子宫内膜功能非常重要，因此我们的研究还有一定的临床相关性，这将为解决女性中由于胚胎植入失败导致的雌性不育难题提供新的治疗靶点。