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脑卒中是一种危害程度很高的脑血管疾病，它以一个飞速增长的模式正在全球蔓延开来，危害着全球数以百万计人类的健康。在中国，每年有超过两百万的新增脑卒中患者。脑卒中的病理机制非常复杂，它不是一个单一性的疾病，它可能是一种常见的复杂疾病主要是由于遗传因素和环境因素而导致的。其中大血管脑疾病导致的卒中遗传率为40.3％，心源性疾病导致的脑卒中遗传率为32.6％，小血管疾病导致的脑卒中的遗传率为16.1％。而全基因组关联分析（GWAS）正是目前非常流行的研究复杂性遗传疾病的主要研究手段，它能够发现疾病的易感位点，找出致病基因，从遗传学上去解释发病机理，给临床预防和新药研制提供了有效的指导方向。通过GWAS研究或者病例-对照关联分析研究发现，与缺血性脑卒中相关的候选基因和位点包括MTHFR,PAL-1,TNF,APOA,APOE,ACE,Factor V Leiden,ALOX5AP, Angiopoietin-1,CRP,CYP4AII,CYP4F2,CYPIIB2,DDAH1,NOS3,PCSK9,GP1BA, GPIIIa,IL-6,LTC4S2,MTHFR,NPY,PDE4D,SGK1,VKORC1,NINJ2,PRKCH,PITX2, ZFHX3和prothrombin基因。但是GWAS的研究策略还是具有一定的局限性，它只能解释低于20％的遗传可能性，更多新的位点或者遗传变异仍然需要探究。它无法全面地涉及到所有的种群和地域差异，因此在不同人群中进行验证的工作，也逐渐成为了研究的热点。这些验证工作也是对GWAS的结果进行补充和完善，使数据更加真实可靠。 本文的第一部分，是研究SNP位点rs1122608在中国汉族人群中与缺血性脑卒中的关系。SNP rs1122608位于19p13上的BRG1/SMARCA4基因里，它曾经在多篇文献中被报道与冠心病和心梗相关。而缺血性脑卒中和冠心病有着类似的发病机制，但是这个位点之前从并未发现与缺血性脑卒中相关。于是在中国-中部和中国-北方两个人群中对这个位点进行研究，其中中国-中部群体中选取了1,075缺血性脑卒中患者和2,685非缺血性脑卒中的对照人群，中国-北方群体选取了1,208缺血性脑卒中患者和824非缺血性脑卒中的对照人群。结果显示，SNP rs1122608的小等位基因型T能够使中国人群中患缺血性脑卒中的风险降低。在中国-中部人群中，经过性别、年龄、高血压、吸烟史和脂质水平的矫正后的Padj=2.1×10-4, OR=0.61，中国-北方人群经过以上因素矫正后的Padj=6.00×10-3,OR=0.69，当两个群体合并后的合并群体矫正后的Padj=7.86×10-5, OR=0.73。同时，rs1122608的小等位基因型T也能够降低中国汉族人群的总胆固醇水平(Padj==0.013)。 接着通过eQTL的方法，试图阐明SNP rs1122608和基因表达水平的关系。首先用实时定量荧光PCR的方法检测SNP rs1122608与BRG1/SMARCA4基因和SNP rs1122608下游36kb的LDLR基因的mRNA表达量的关系，但是并未显示该位点和这两个基因之间存在任何关联的关系。于是通过eQTL数据库预测和自己群体的实验，发现SNP rs1122608与SFRS3 mRNA的表达量存在关联关系。SFRS3基因可以编码一个mRNA剪切调控子，它的增加能够降低IL-1β的表达量和分泌，进而降低了动脉粥样硬化和脑卒中发生的风险。本研究首次证明了SNP rs1122608对脑卒中有保护机制并且显示了SFRS3基因在动脉粥样硬化的形成过程中起到的作用。 本文的第二部分，也是通过对两个独立群体的研究，证明了SNP rs3134069和缺血性脑卒中的关系。知道骨保护素（OPG）在动脉粥样硬化中扮演着非常重要的角色。先前也曾经有一些研究报道过骨保护素水平和缺血性脑卒中的关系，但是骨保护素在缺血性脑卒中发病过程中所起到的作用依然不明确。SNP rs3134069位于8q23上的TNFRSF11B基因内，它曾经被报道过在意大利糖尿病人中是与缺血性脑卒中相关的。于是就对这个位点进行研究，看它们是否在中国汉族人群中也存在关联性。于是也通过对两个独立群体，其中中国-中部群体包括了1629个缺血性脑卒中患者和1504个正常人对照，中国-北方群体中缺血性脑卒中患者有1206个和正常人对照720个。然后，病例-对照研究的结果显示在中国-中部群体中SNP rs3134069是和缺血性脑卒中显著相关的（Padj=9.24×10-3, OR=1.50），在中国-北方群体中同样两者也是显著相关的(Padj=2.45×10-4, OR=1.53)。当这两个群体合并后，结果也显示出SNP rs3134069和缺血性脑卒中是相关联的(Padj=7.09×10-6, OR=1.41)。因此，我们首次报道了SNP rs3134069这个位点在中国汉族人群中是与缺血性脑卒中是显著关联的。 综上所述，通过两个不同的研究，分别证明了两个位点，BRG1/SMARCA4基因上的SNP rs1122608和TNFRSF11B基因上的SNP rs3134069在中国汉族人群中与缺血性脑卒中相关。其中SNP rs1122608的小等位基因型T对缺血性脑卒中是起到保护作用，而SNP rs3134069的小等位基因C是一个风险因素。这些结果从遗传学上为脑卒中致病候选基因的研究提供了新的研究思路和方向。