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目的:脂肪组织分泌的瘦素在日常生活中促进代谢及生育;GC在应激情况下(高皮质醇)调节代谢并抑制生育。既往研究表现在雌性小鼠,瘦素首先作用在GABA神经元,传递抑制性递质到kiss1神经元,中枢性上调GnRH及促性腺激素的合成。雄性的瘦素生殖通路仍缺乏相关数据。此外,GC和瘦素之间的中枢神经元的通路,对于生殖系统的相互影响,研究仍较匮乏。临床实践中,大剂量糖皮质激素(HDG)广泛应用于自身免疫疾病的相关治疗。糖皮质激素诱发的高血糖(GIH)常见于老年人。对于年轻免疫病患者的GIH风险,既往无详细报导。本研究中基础部分通过cre-loXp技术,对雄性小鼠选择性敲除GABA神经元中的瘦素受体(Lepr)、以及对雄性及雌性选择性敲除有瘦素受体表达(Lepr)的神经元的GC受体(GR)建立Vgat-Cre;Lepr lox/lox及Lepr-Cre;GR lox/lox转基因小鼠模型,研究中枢雄性瘦素的生殖通路及GC与瘦素对代谢和生育的影响;临床部分通过对应用HDG的年轻免疫病患者进行动态血糖监测,观察GC对代谢的影响。方法:基础部分,我们首先观察雄性小鼠阴茎分离、雌性小鼠阴道打开及初潮的时间、体重变化(断奶至生后第60日),并进行生育实验(同房31天观察孕期及幼崽数)。其次,我们对Lepr-Cre;GR lox/lox雌性及雄性小鼠进行48小时饥饿实验,对Lepr-Cre;GR lox/lox雄性小鼠进行6周HDG(100-200 μg/ml)实验及5周后24小时饥饿实验,比较实验前后体重、血糖及LH变化。最后,我们进行了全血的提取、睾丸切除术及下丘脑弓状核(ARC)的组织提取,比较Vgat-Cre;Lepr lox/lox雄性与对照小鼠ARC的kiss1 mRNA表达情况、LH及FSH水平,睾丸病理及重量差异;比较Lepr-Cre;GR lox/lox雄性接受HDG实验后与对照及未接触GC小鼠的睾丸重量及睾丸周围脂肪含量的差异。临床部分,在北京协和医院免疫科入组24名免疫病加重的患者(平均年龄32岁(四分位区间25-42岁)),进行了 1-2mg/kg/day泼尼松或等效甲强龙治疗。将受试者分为2组,第1组:14名受试者接受HDG之前未使用糖皮质激素治疗;第2组:10名受试者接受HDG之前使用糖皮质激素维持治疗(剂量为≤15mg/day泼尼松或等效甲强龙至少3个月);对其进行3天连续动态血糖监测。结果:基础部分,雄性Vgat-Cre;Lepr lox/lox小鼠出现显著性体重增加及青春发育延迟(38.4 ±3.6 日 vs Lepr lox/lox27.9 ±2.0 日,P<0.0001)、不育(P<0.0001)。配对饲养实验仍不能改善生育。Vgat-Cre;Lepr lox/lox雄性小鼠校正后的睾丸重量明显下降(0.007 ±0.004 vs 0.026 ±0.014,p=0.014),但下丘脑 kiss1 mRNA、垂体LH及FSH、睾丸病理结果较对照无显著差异。其次,Lepr-Cre;GR lox/lox雄性小鼠表现出显著体重减轻(P=0.0007)。Lepr-Cre;GR lox/lox雌性及雄性小鼠均出现青春发育,但目标雌性小鼠表现出月经周期受损(动情期延长,P=0.0001;动情后期/间期比值缩短,P=0.001)及生育力下降(产生各窝幼崽时间有延长趋势,25.0 ±2.9 vs 21.0±1.4天,p=0.059;每窝幼崽数量减少,5.7±2.6 vs 9.0±1.3只/窝,p=0.015)。单纯饥饿实验对Lepr-Cre;GR lox/lox雌性及雄性小鼠、HDG后饥饿实验对Lepr-Cre;GR lox1°x雄性小鼠较对照在体重、血糖及LH均无显著差异。HDG实验使Lepr-Cre;GR lox/lox雄性小鼠体重增加程度较对照显著升高(p=0.0009),但睾丸周围脂肪含量无差异。临床研究部分,21名受试者产生GIH(91%),其中11名来自第一组(11/13),10名来自第二组(10/10)。血糖主要高峰出现在下午2-3点:第1组峰值血糖为128.7 ±6.4 mg/dl,第2组峰值血糖为143.9±10.0 mg/dl;另一血糖高峰出现在睡前。两组中的平均两小时餐后血糖均在正常范围:(第1组VS第2组)早餐后105.0±28.4vs 125.6±24.4 mg/dl,p=0.065;中餐后115.7±21.1vs 135.9±29.0 mg/dl,p=0.082;晚餐后 122.8±18.5vs137.8±26.4 mg/dl,p=0.144。治疗前糖化血红蛋白与治疗后峰值血糖存在正相关性(p<0.0001)。35%的受试者出现清晨低血糖(65.2 ± 2.8mg/dl)。结论:GABA神经元对雄性的瘦素代谢通路是必须的,对于瘦素的生殖通路—生殖系统的成熟和功能的维持是必要的,但不是必须。GC在中枢抑制雄性的瘦素代谢信号通路。GC在中枢对瘦素的作用对于雌性的生育力是必要的,但不是必须。在饥饿状态下,GC和瘦素各自独立调节代谢及HPG性腺轴。对于雄性,在应激状态下,GC调节生殖轴时可能并不直接作用于瘦素,或者作用甚微。对年轻、患有不同类型自身免疫病的患者进行大剂量糖皮质激素(1-2mg/kg/day泼尼松或等效甲强龙)治疗后,该类人群仅有轻度高血糖,但清晨低血糖事件不少见。长期低剂量糖皮质激素维持治疗对年轻患者血糖影响不大。这些研究为神经内分泌领域的通路探索,以及临床医生对病人的血糖管理提供了新思路。