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IDH1和IDH2是人类肿瘤中发生突变频率最高的代谢酶基因,IDH1和IDH2突变可以减少α-KG的产生并同时积累致癌代谢物2-HG。2-HG作为α-KG的竞争性抑制剂,抑制α-KG依赖型双加氧酶活性,包括组蛋白去甲基化酶和TET家族5甲基胞嘧啶羟化酶,从而引起全基因组内的组蛋白和DNA甲基化水平的改变。除IDH1和IDH2外,其他两种三羧酸循环中的代谢酶基因FH和SDH也在许多类型肿瘤中发生突变。FH和SDH突变可以导致其相对应产物,即Fumarate和Succiante的异常累积。在本文中,我们阐述了Fumarate和Succinate与α-KG结构类似,亦也作为α-KG的竞争性抑制剂,影响α-KG依赖型双加氧酶活性,包括组蛋白去甲基化酶,脯氨酰羟化酶,胶原脯氨酰4-羟化酶以及TET家族5甲基胞嘧啶羟化酶等。运用RNAi干扰技术,特异性敲低小鼠肝脏中Fh和Sdh基因,可以分别引起小鼠肝脏内Fumarate和Succinate浓度的升高,抑制细胞内α-KG依赖型双加氧酶的活性,从而改变全基因组内组蛋白和DNA甲基化程度。此外,在体外培养细胞中过量表达在肿瘤中发现的FH和SDH突变体,也可以引起细胞内Fumarate和Succinate浓度的升高,抑制细胞内多种α-KG依赖型双加氧酶的活性,从而改变全基因组内组蛋白和DNA甲基化程度。这些表观遗传状态的改变,通过调控下游基因转录,可能影响前体细胞增殖和分化,从而促进肿瘤发生。TET家族双加氧酶可以催化5-甲基胞嘧啶(5mC)的氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),从而进一步通过不同途径实现被动去甲基化或主动去甲基化。然而,TET蛋白是如何被募集到基因组特定区域的,至今尚不清楚。在本文中,我们阐述了WT1,一个参与发育调控的序列特异性锌指转录因子,可以把TET2募集到基因组的特定位置,实现该特定区域的DNA羟甲基化,从而激活WT1下游基因表达。更为重要的是,在急性髓性白血病AML中发生的TET2突变可以有效阻断TET2与WT1之间的结合,这一发现为揭示在急性髓性白血病AML中WT1和TET2基因存在互斥突变的现象,提供了有力的实验数据支持。