乳铁蛋白(Lactoferrin，LTF)是一种80kDa的可溶性的铁结合糖蛋白，属于转铁蛋白家族，主要存在于哺乳动物的各种外分泌液中，乳汁中的含量最高。乳铁蛋白能够调节铁的吸收，同时具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学功能。而抗乳铁蛋白的抗体是抗中性粒细胞胞浆抗体的一种，在炎症及某些自身免疫性疾病中抗体水平增高。我们实验室前期结果发现，在类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)患者血清中，乳铁蛋白免疫复合物(Lactoferrin immune complex，LTF-IC)水平显著升高，提示LTF-IC在RA的发生发展中可能发挥重要的作用。人单核细胞来源的替代活化型巨噬细胞(Alternatively activated macrophages，M2)是一类由IL-4、IL-13、IL-10等细胞因子极化的抑制性巨噬细胞，释放IL-10、TGF-β等抑炎性细胞因子，发挥免疫调节和组织修复的功能。在实验室前期的工作中发现，LTF-IC可以通过细胞表面的CD14和CD32活化人的单核细胞，释放大量的炎性细胞因子。文献报道，在M2细胞表面也高表达这两个分子，因此我们推测，LTF-IC也有可能通过与人单核细胞类似的途径活化M2细胞，使得M2从抑制性的表型往促炎的方向转变，从而在RA的发生发展过程中发挥重要的作用。　　本研究旨在探讨LTF-IC对M2细胞的极化逆转作用，并对其分子机制进行深入研究。首先，我们用M-CSF和IL-4体外分化了M2表型的巨噬细胞，用LTF-IC刺激16小时后，检测上清中TNF，IL-1等炎性细胞因子的分泌情况，结果发现，LTF-IC能够诱导 M2细胞产生大量的炎性细胞因子，并且能够诱导 T细胞释放IL-17。值得一提的是，LTF-IC处理过的M2细胞再次接受外来刺激如LPS时，会释放更多的炎性细胞因子。除此之外，我们还检测了复合物处理过的M2细胞的表型改变，结果发现CD14、CD163、CD206、SLC40A1等M2特异性的标志分子均明显下调，M1特异性的标志分子如CLEC5A，INHBA，ALDH1A2等则有不同程度的上调。另外，复合物处理后的M2细胞吞噬能力亦明显降低。由此可见，LTF-IC使得M2巨噬细胞向促炎的状态逆转。研究了LTF-IC活化M2细胞的机制。肝素能够阻断LTF与其受体结合，从而阻断LTF-IC对M2细胞的活化；且乳铁蛋白受体CD14的阻断型抗体也能够显著阻断活化，提示LTF在LTF-IC对M2细胞的活化中起到不可或缺的作用。此外CD32(FcγRⅡ)的抗体及其下游Syk的抑制剂也能够明显抑制 LTF-IC对M2细胞的刺激作用。通过更进一步的抑制剂阻断实验，我们发现 LTF及 FcγRs的下游影响细胞存活的mTOR/AKT/PI3K共同通路亦参与LTF-IC对M2细胞的活化。M2细胞被LTF-IC活化后，通过活化Caspase-1通路释放大量的IL-1β。本研究发现LTF-IC能够诱导人单核细胞来源的M2细胞产生大量促炎性细胞因子，并使得M2细胞发生炎性转换。且该活化作用通过LTF的受体及FcγRs共同介导。这为我们进一步探究类风湿关节炎的发生发展过程提供了新的方向，为其诊疗提供了新的靶点。