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背景:高脂饮食和缺乏运动等不健康生活方式引起的代谢疾病逐年增加。脂质代谢紊乱作为代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的重要组成部分,是原发性和继发性肾脏疾病的共同特征之一。当机体出现脂质代谢紊乱时,会导致肾内脂质大量沉积,进而进展为慢性肾损伤。因而研究脂质代谢紊乱引起的慢性肾损伤以及药物干预具有重要意义。白藜芦醇(resveratrol,RSV)是一种多酚类化合物,主要存在于葡萄、藜芦等植物中。目前已经证实RSV具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集,以及具有保护心脏、脑缺血等作用。近年来,发现RSV还具有肾脏保护作用,在慢性肾功能衰竭、急性肾损伤以及糖尿病肾病等动物模型中都得到了证实。目前RSV是如何发挥肾脏保护作用的机制尚不明确。本研究以高脂饮食长期饲喂小鼠并添加RSV干预,研究高脂饮食引起的肾组织病理改变,探索RSV对高脂饮食引起肾功能损伤的保护机制。目的:探讨长期高脂饮食引起小鼠肾损伤与炎性反应、氧化应激和内质网应激机制的关系及RSV的保护作用及机制。方法:18只6周龄C57BL/6J雄性小鼠购自安徽医科大学动物中心,分成3组:正常对照(Control,CTRL)组:正常饲料喂养;高脂(High-lipid,HL)组:饲喂高脂饲料;RSV干预(Resveratrol,RSV)组:高脂饮食并添加RSV。18周后,收集血液并处死小鼠。检验每组小鼠血脂(总胆固醇,甘油三脂,低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)、体重和肾功能(尿酸,肌酐)的变化;选择一侧肾组织制成石蜡切片,HE染色和PAS染色用于研究肾组织的形态学变化;免疫组织化学法检测肾脏中纤连蛋白(fibronectin,FN)的表达;Western blot和RT-PCR法检测小鼠肾组织抗氧化相关蛋白SIRT1(sirtuin1)、GPx4(glutathione peroxidase 4)、SOD2(superoxide dismutase 2),内质网应激标志分子GRP78(glucose-regulated protein 78)和CHOP(C/EBP homologous protein),以及核蛋白P65的表达。统计学处理,采用SPSS19.0进行统计分析,数据均采用(?)±s表示,采用单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义结果:(1)血生化指标显示,HL组比CTRL组血清TC、TG、LDL、UA水平增高,HDL水平下降(P<0.05);RSV组较HL组,血清TC、TG、LDL、UA水平下降,HDL水平上升(P<0.05)。(2)使用抗FN单克隆抗体标记的肾小球间质细胞免疫组织化学染色结果显示,HL组与CTRL组相比,阳性表达增强,RSV组较HL组,阳性表达明显变弱;HE染色结果表明RSV能改善高脂饮食引起的小鼠肾组织形态学变化,改善肾小球系膜增生和肾小管纤维化;糖原染色显示肾小球糖原沉积减少,肾小球红染明显变淡。(3)HL组抗氧化相关蛋白SIRT1,SOD2和GPx4的水平与CTRL组相比显著降低(P<0.05),RSV组与HL组相比,RSV可显著上调抗氧化相关蛋白SIRT1,SOD2和GPx4的表达(P<0.05)。(4)HL组与CTRL相比,内质网应激标志分子GRP78、CHOP蛋白和m RNA表达上调(P<0.05),与HL组比较,RSV组肾组织GRP78和CHOP蛋白和m RNA表达水平均明显下调(P<0.05)。(5)HL组与CTRL组相比p65蛋白表达上调(P<0.05);RSV组较HL组RSV可下调p65蛋白表达(P<0.05)。结论:本课题研究结果表明高脂饮食模型组小鼠肾组织损伤明显,RSV可以抑制肾组织中存在的氧化应激、内质网应激及炎性反应,减轻高脂饮食引起的慢性肾损伤。