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本研究主要围绕不同损伤刺激下促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)对视网膜神经元的保护作用展开,探索EPO保护作用机理和相关调控机制。针对上述问题,我们提出了相关的科学问题并对其潜在的临床应用价值进行了探讨,具体内容包括以下两个方面:
(一)末端糖基化产物(Advanced Glycation End products,AGEs)损伤下,EPO对视网膜神经元保护作用的研究。糖尿病视网膜病变(简称“糖网病”)是一类严重影响视力及生活质量的眼病,其发病机理复杂且尚未明了。众多因素中,.AGEs的积累占据了很重要的位置,主要因为在于AGEs能够造成视网膜细胞损伤,尤其是神经元的损伤。探索糖网病治疗的有效手段一直以来都是研究人员追求的目标,寻求药物而非手术的方法进行治疗更是人们长期以来的梦想和努力方向。针对糖网病的关键因素AGEs,以及由此造成的视网膜神经元损伤,我们研究了EPO对于视网膜神经元的保护作用。在本研究中,我们建立了基于组织培养、原代培养和细胞系的视网膜神经元AGEs损伤模型,并运用多种评价手段证实了EPO的神经保护功能。在相关机制的研究中,我们揭示了ERK(extracellular signal-regulated kinases)、Akt信号通路在EPO介导的神经保护中的关键作用,并指出了由EPO介导的线粒体凋亡通路蛋白Bcl-2、Bcl-xL和BAD的表达调控过程中,ERK和Akt信号通路也发挥了相当重要的功能。本研究为EPO对抗AGEs引起的视网膜神经元损伤提供了实验依据,提示了EPO运用于临床、治疗糖网病的前景。其保护作用机理以及相关信号通路、凋亡分子的揭示也为今后的应用提供了有用信息。
(二)EPO对于贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)诱导的视网膜神经元损伤的保护功能研究。Avastin是一种拮抗血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)的人源化抗体,对于VEGF引起的新生血管具有显著的抑制作用。近年来,Avastin在治疗眼部新生血管和渗出性病变中取得良好效果。不过随着研究的不断深入,Avastin在眼病治疗中潜在的毒副作用越来越为人们所关注。相继有报道证实,Avastin可能会造成视网膜细胞、特别是神经元的损伤。另有研究表明,在外界刺激情况下一味拮抗和阻断VEGF不仅不能保护反而会损伤视网膜细胞。基于这些新的证据,深入研究Avastin引起的毒副作用机理以及寻求行之有效的对抗其损伤的方法将在临床上产生重要意义。目前人们认为Avastin的毒副作用主要源自于对VEGF的拮抗,但毒副作用的具体下游通路和关键分子仍然没有明确。本研究中,我们证实了Avastin对于视网膜神经元具有明显的毒副作用,主要表现为诱导细胞凋亡。同时阐明,Avastin引起的毒副作用是通过调控关键的促凋亡分子Bim(Bcl-2 Interacting Mediator of CellDeath,Bim),并经由AIF(Apoptosis Inducing factor,AIF)凋亡通路来实现的。更为重要的是,我们发现EPO在Avastin损伤下具有显著的视网膜神经元保护功能,EPO对Bim和AIF的表达及功能的调控也进一步解释了其神经保护作用的机制。本研究第一次证实了EPO能够在Avastin损伤下显著保护视网膜神经元,并初步阐明了Avastin毒副作用的关键分子和通路,对改进当前临床普遍使用的Avastin眼内注射治疗具有重要意义。