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活性维生素D3,即1α,25(0H)2D3,又名骨化三醇,是维生素D3在体内发挥生物学功能的主要存在形式。通过作用于维生素D受体(VDR),在体内发挥着众多作用,包括调节钙磷平衡、影响细胞循环、调节细胞分化与增殖及调节免疫功能等,临床上用于治疗多种疾病,包括免疫疾病、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、继发性甲状旁腺功能亢进症和癌症等。目前合成活性维生素D3类药物有甾体法和偶联法,其中甾体法充分利用甾体骨架和手性,但共轭二烯的保护、最后的光照开环及热重排反应等存在诸多问题,一般产物复杂,收率低,分离纯化困难,需HPLC分离制备。偶联法是分别合成CD环酮与A环中间体,再通过Wittig-Hormer等反应进行Lythgoe偶联,构建维生素D的三烯共轭体系,避免了甾体法中光照开环及热重排反应的缺点,产物纯化简单,被广泛应用于A环、CD环、侧链修饰的活性维生素D类药物的合成。25-羟基-Grundmann酮是合成艾尔骨化醇、骨化二醇、骨化三醇等药物的共通中间体;25-羟基-22-oxa-Grundmann酮是合成马沙骨化醇的中间体,本课题对这两个中间体的合成方法进行了探讨。在第一章中,对维生素D3做了简要概述,包括维生素D3的研究历史,在人体内代谢、调控及作用机制,介绍了目前已上市的活性维生素D3类药物及处于临床研究的类似物,也简要介绍了活性维生素D3的合成方法。在第二章中,系统总结了 25-羟基-Grundmann酮的合成方法。25-羟基-Grundmann酮一般通过三种方法合成。第一种方法通过降解VD3得到CD环,而后引入25-羟基。该法虽然简洁,但25-羟基的引入并非易事。第二种方法从小分子化合物通过类似全合成方法构建CD环,一般反应步骤多,繁琐、效率低,不适合大规模制备。第三种方法利用解VD2制备Inhoffen-Lythgoe二醇,再在侧链进行修饰。该法步骤相对缩短,多用于25-羟基-Grundmann酮的合成。本研究采用第三种方法,探讨了合成25-羟基-Grundmann酮合成的新方法。在文献报道的25-羟基-Grundmann酮合成中,引入25-羟基侧链时,使用钠汞齐试剂,该试剂对环境污染严重且价格非常昂贵。另外,在对仲羟基进行保护反应中,使用TBSOTf试剂,价格昂贵且脱保护时间长,副产物多,收率低。我们以VD2为原料,经臭氧化反应、硼氢化钠还原合成Inhoffen-Lythgoe二醇(71%),再将其伯羟基经三苯基膦和碘转化为伯碘代物。仲羟基用TES保护后,在锌粉、氯化镍存在下,碘代物与丁烯酮进行麦克尔加成,再与甲基溴化镁或甲基氯化镁反应,引入侧链末端甲基和25-OH。脱去TES保护基后,将仲羟基用Oxone氧化,制备25-羟基-Grundmann酮。该方法在引入侧链过程中,避免使用对环境污染严重的钠汞齐。用TESCI代替TBSOTf,后续脱保护容易,且更便宜。整条路线重现性好,总收率高,适合大量制备。在第三章中,对22-oxa-25-羟基-Grundmann酮的合成方法进行了探讨。文献中一般采用拜耳-维利格重排反应引入20-酮,反应条件苛刻,副反应多,重现性差,收率低。在本研究中,将25-羟基-Grundmann酮合成中的碘代物经E2消除反应引入双键,将仲羟基用TBS保护后,双键经臭氧化成酮,再经手性配体(R)-CBS诱导的立体选择性硼氢化还原反应,制备(20S)-仲醇中间体。最后,按文献方法,合成了 22-oxa-25-羟基-Grundmann酮。该法通过构建碳碳双键,而后经臭氧氧化,高效实现了 C-20酮中间体(69%)的制备。另外,在本研究过程中,对反应后处理进行了相应探讨,减少了柱层析,简化了操作过程,更有利于大规模制备。总之,本研究对25-羟基-Grundmann酮和22-oxa-25-羟基-Grundmann酮的合成进行了探讨,对一些合成步骤进行了改进,但整个合成路线还有待于进一步优化。