【摘 要】
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目的:黄芪甲苷在传统中药黄芪的众多生物活性成分中发挥着最重要的药理作用。以往研究表明,传统黄芪甲苷在早中期糖尿病及后期糖尿病肾病的控制中均有重要影响,且糖尿病肾病与肥胖相关性肾病关系密切。然而令人失望的是黄芪甲苷在生物体内的溶解度极低,导致其口服给药后的生物利用度低。我们最近获得了一种新型的黄芪甲苷水溶性衍生物-黄芪甲酸（LS-102）,拥有更高的生物利用度。有研究者已经证实在高脂饮食（HFD）喂
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目的:黄芪甲苷在传统中药黄芪的众多生物活性成分中发挥着最重要的药理作用。以往研究表明,传统黄芪甲苷在早中期糖尿病及后期糖尿病肾病的控制中均有重要影响,且糖尿病肾病与肥胖相关性肾病关系密切。然而令人失望的是黄芪甲苷在生物体内的溶解度极低,导致其口服给药后的生物利用度低。我们最近获得了一种新型的黄芪甲苷水溶性衍生物-黄芪甲酸（LS-102）,拥有更高的生物利用度。有研究者已经证实在高脂饮食（HFD）喂养下诱导的肥胖相关性肾病模型,小鼠的肾周脂肪相较肾脏组织本身存在明显的炎症反应,与脂肪细胞内的巨噬细胞相关。我们假设在肥胖相关性肾病改变模型小鼠中,黄芪甲苷衍生物LS-102有效作用于肾周脂肪组织内巨噬细胞来调控肥胖相关性肾病的炎症反应和改善肾脏病理变化。如果这一假设成立,黄芪甲苷衍生物LS-102和传统黄芪甲苷对TGF-β1/Smad信号通路级联反应的影响将进一步研究。方法:本研究使用HFD诱导的肥胖相关性肾病小鼠模型,观察不同浓度黄芪甲苷衍生物LS-102对肾周脂肪组织炎症反应的调控作用,并与传统黄芪甲苷进行药物对照实验。且进一步探讨黄芪甲苷衍生物LS-102的作用机制。将体重相似的雄性小鼠持续饲喂高脂肪饮食（HFD）14周。再取与高脂喂养组小鼠体重相似的雄性小鼠饲喂标准实验室正常饲料饮食作为对照组研究。随机选取三只小鼠取出肾脏组织及肾周脂肪组织,称量肾周脂肪组织重量,运用q RT-PCR测量肾周脂肪组织CD11c,IL-6,IL-10,CD206 m RNA的表达,确认是否建模成功。将已经成功建模的肥胖相关性肾病小鼠随机分为五组。第一组小鼠（高脂肪饮食）,第二组小鼠（高脂肪饮食+低浓度黄芪甲苷）,第三组小鼠（高脂肪饮食+高浓度黄芪甲苷）,第四组小鼠（高脂肪饮食+低浓度LS-102）,第五组小鼠（高脂肪饮食+高浓度LS-102）,分别标注为HFD组、LAS组、HAS组、L102组、H102组。观察测量各组小鼠体重。测量各组小鼠血清血糖（Glu）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、血清肌酐（Crea）和血尿素（Urea）的表达水平。取小鼠双侧肾脏组织及肾周脂肪组织,肾周脂肪组织进行HE染色,肾脏组织进行HE染色、PAS染色和Masson染色。取小鼠肾周脂肪组织,免疫组织化学染色检测CD68、LCA、CD11C、TNF-a、TGF-β1、Fn1、Smad2、Smad3、Smad4、Smad7。免疫荧光染色检测F4/80。结果:LAS组、HAS组、L102组、H102组体重相比较HFD组均出现明显下降（P＜0.05）。黄芪甲苷和黄芪甲苷衍生物LS-102均能改善肥胖相关性肾病模型小鼠的肾周脂肪组织内的炎症反应及肾脏病理改变。除外HFD组,其余组小鼠肾周脂肪变薄,脂肪细胞体积较小且大小较均匀（P＜0.05）。HFD组小鼠肾小球截面积不同程度增大,肾小球系膜细胞增生,系膜基质沉积,基质面积/小球面积比例增大,与LAS组、HAS组、L102组、H102组对比明显（P＜0.05）。相同浓度下,黄芪甲苷衍生物LS-102作用效果比黄芪甲苷更好（P＜0.05）。LAS组、HAS组、L102组、H102组与HFD组对比,血糖（Glu）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素（Urea）水平均显著降低（P＜0.05）。在HFD组F4/80、CD68、LCA、TNF-a、CD11C、PAI-1在肾周脂肪组织中的表达明显高于LAS组、HAS组、L102组、H102组（P＜0.05）。与HFD组相比,HAS组、L102组、H102组的TGF-β1、Fn1在肾周脂肪组织中免疫阳性率显著升高（P＜0.05）。与HFD组相比,HAS组、L102组、H102组Smad2、Smad3、Smad4免疫阳性率降低（P＜0.05）。相同浓度下,黄芪甲苷衍生物LS-102作用效果比黄芪甲苷更好（P＜0.05）。Smad7在各实验组的肾周脂肪组织中的阳性表达率无明显差异（P＞0.05）。结论:黄芪甲苷和LS-102改善肥胖相关性肾病模型小鼠肾周脂肪组织炎症反应和肾脏病理改变,抑制TGF-β1/Smad信号级联。在相同浓度下,LS-102对肥胖相关性肾病的保护作用优于黄芪甲苷,提示LS-102对肥胖相关性肾病具有更好的保护作用。我们推测黄芪甲苷衍生物LS-102可能可作为临床上治疗肥胖及其相关代谢性疾病的一种新型中药候选物。
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