青光眼是一种致盲性的视神经病变，视网膜神经节细胞(retinalganglioncells，RGCs)的进行性凋亡被认为是关键病理机制，而高眼压是导致这一病理改变最重要的危险因素之一。因此控制眼压和视神经保护成为抗青光眼新药研究和开发的最重要策略。左沙托烷(s(-)satropane)是以丁公藤碱II为先导化合物定向合成并拆分而成的自主原创手性药物，主要药效学和毒理学研究表明其抗青光眼的疗效和安全性明显优于临床一线抗青光眼药毛果芸香碱。 本课题主要开展左沙托烷激动M胆碱受体的动力学特性和视神经细胞保护作用研究，从而进一步阐明左沙托烷抗青光眼作用及其机制；建立微透析取样技术和左沙托烷生物样本HPLC-MS/MS检测方法，研究左沙托烷眼内和体内动力学特征，以及评价新研制的左沙托烷眼用即型凝胶滴眼剂的眼内生物利用度。 实验表明左沙托烷主要通过激动M3胆碱受体并剂量依赖性地引起离体兔虹膜收缩效应，主要通过激动M1胆碱受体对谷氨酸诱导的视网膜神经细胞损伤产生保护作用，提示左沙托烷能通过M胆碱受体不同亚型介导的机制产生降眼压和视神经保护作用。 本研究建立的左沙托烷生物样本HPLC-MS/MS检测方法具有可靠、灵敏、专属特性。1％左沙托烷滴眼液滴眼后，房水Tmax为1小时，Cmax为1.938μg/ml，AUC0-3h为1.450μm/ml*h，t1/2为0.45h，体内平均贮留时间(MRT)为1小时，1％左沙托烷眼用即型凝胶眼内的生物利用度显著提高左沙托烷，其AUC0-3h和Cmax分别是1％左沙托烷溶液滴眼液的3倍和4倍。大鼠静脉给药(100μg/kg)后，左沙托烷呈线形动力学消除，AUC0-3h为772.02ng/ml*h，Cmax为689.94ng/ml，t1/2为0.35h，表观分布容积为0.02(1)，清除率为0.04(1)，MRT为0.62h。左沙托烷主要以N-去甲基化、乙酰氧基水解和磺酰酯水解的方式代谢，羧酸酯酶是主要代谢酶，体外左沙托烷羧酸酯酶代谢参数Km为21.74μM，Vmax为6.54μM/min/mgprotein。体外试验表明左沙托烷对肝药酶CYP2D6的活性无影响。 上述研究结果为原创手性药物左沙托烷的新药开发提供重要的实验依据。