阿尔茨海默症（Alzheimer disease,AD）现已成为世界性健康、经济、社会难题,由于发病机制不明确,临床上尚无病因性抗AD药物。最近研究发现,谷氨酰胺酰基环化酶（Glutaminyl cyclase,QC）可通过催化产生N-端焦谷氨酸化（Pyroglutamate,p E）致病因子而诱发AD,其表达水平和活性与AD发生发展呈正相关。因此,抑制QC活性有望成为抗AD药物开发的新方向。前期研究中,课题组已在靶向QC抗AD先导药物研究方面开展了系列探索性研究工作,取得了积极进展。本文则进一步拓宽QC抑制剂抗AD作用机理的研究层面,以更好地揭示其抗AD作用机制;并尝试发现新的QC靶向型抗AD活性物质,为抗AD药物开发提供研究支持。为此,本研究主要内容及结果包括:1.QC抑制剂DPCI-23抗AD作用机理研究。选择课题组前期研究中发现的DPCI-23为代表性化合物,以双转基因AD小鼠（APP/PS1）为模型,系统研究QC抑制剂的抗AD作用机理。（1）本研究采用水迷宫等行为学实验手段和技术,研究了各组AD小鼠在学习、记忆、空间探索等能力上的差异,结果表明给药组小鼠与空白对照组小鼠相比各能力明显改善;（2）采用GD-QC酶联法、WB等方法,研究了DPCI-23在体内对小鼠脑部QC的抑制作用,结果表明该化合物对QC具有良好抑制效果,并可以显著抑制脑部p E-Aβ的生成和总Aβ斑块的形成;（3）采用ELISA检测了小鼠半脑、肾脏、肝脏组织匀浆上清、血清中免疫因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ含量,结果显示给药组小鼠各因子水平均低于对照组,说明DPCI-23对体内炎症有着一定的缓解作用。上述实验表明,DPCI-23可通过抑制QC活性,减少p E-Aβ生成,减轻脑部神经炎症反应,达到抗AD的效果。2.靶向QC天然抗AD活性物质的探索性发现研究。为拓宽抗AD活性物质的发现渠道,本研究针对性选择部分中药,研究了提取物对QC的抑制活性。（1）采用GDQC酶联法,研究了杜仲等16种中药甲醇提取物在体外对QC的抑制作用,结果表明杜仲、肉桂、旱莲草、淫羊藿、丹皮等中药提取物可显著抑制QC活性。（2）以双转基因AD小鼠（APP/PS1）为模型,初步研究了肉桂、丹皮提取物的抗AD作用,采用旷场实验、T型水迷宫等行为学实验手段和技术,研究了各组AD小鼠在活跃度、认知能力、记忆能力上的差异,结果表明,两组给药组小鼠各能力均有所提升;（3）采用GD-QC酶联法及ELISA检测了两种提取物在AD小鼠体内对QC的抑制作用,结果表明肉桂提取物对QC具有良好的抑制效果,并可以显著抑制脑部p E-Aβ的生成和总Aβ斑块的形成;丹皮提取物对小鼠脑部QC抑制效果不明显,但仍可以抑制p E-Aβ的生成和总Aβ斑块的形成;（4）采用ELISA研究了各组AD小鼠半脑、皮层、海马、肾脏、脾脏组织匀浆上清、血清中免疫因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ含量,结果表明两组给药组小鼠免疫因子含量均低于对照组,说明两种中药提取物对体内炎症有着一定的缓解作用。上述研究说明,肉桂、丹皮提取物的抗AD作用与抑制QC活性、减少p E-Aβ生成、缓解体内炎症相关。综上各部分研究表明,靶向QC活性物质可以通过抑制QC活性而减少体内p E-Aβ的产生,继而减轻脑部神经元炎症反应,发挥抗AD作用。本文研究有助于更好地理解QC抑制剂的抗AD作用机理,并积极推动靶向QC抗AD药物的发现研究。