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周兆山教授学术思想新颖,临证经验丰富。论文梳理周兆山教授学术见解和临床经验,并通过临床观察与实验研究,进一步观察“和解清利饮”治疗特发性肺纤维化的临床疗效和探讨其可能的作用机制。一.周兆山教授学术思想和临床经验总结1.学术见解1.1大鱼际掌纹特应征通过长期的临床观察揣摩,导师发现哮喘患者与正常人之间在大鱼际掌纹形态方面有极为显著性差异。通过细致的研究整理,归纳其大鱼际掌纹特应征,并对这种特应征深入研究。大鱼际掌纹形态的变化可为哮喘的诊断提供线索依据。1.2哮喘肾虚质针对哮喘的防治,朱震亨精要概括为:“未发以扶正气为主,既发以攻邪气为急”。导师采用流行病学的研究方法,通过资料整理研究发现,哮喘患者存在“肾虚质”,进而从体质辨证入手,以补肾为法治疗缓解期哮喘,谓之“辨体质施治”。1.3方剂辨证所谓方剂辨证,是根据某一方剂药物集合后所产生的综合效能及特定的适应证,结合患者所表现的症状和证群,进行辨析、对应,从而以方识证或以方统证,方症对应,即有是证而用是方。在没有辨证方法可用的情况下,可以直接选用方剂使用。2.临床经验总结2.1清肺渗湿汤治疗热哮热哮是临床常见的哮喘证型。通常针对热哮治疗,多以痰热壅肺立论,采用清肺化痰平喘法,方剂多以定喘汤、麻杏石甘汤等加减化裁治疗。导师根据“究其痰之所由生,先其痰而治之”理念,组方清肺渗湿汤清泄肺热,淡渗利湿。2.2和解少阳法治疗热哮“人身气机合乎天地自然,肺气从右而降,肝气从左而升,升降得宜,则气机舒展”是叶天士在《临证指南医案》中对肺肝气机运行的描述。若少阳枢转不利,肺气逆乱,津聚成痰,郁热上扰,痰热搏结,诱发热哮。哮证之病理因素专主于痰,而豁痰之巧治又在于理气,气畅则痰散。2.3补肾渗湿法防治哮喘导师认为“肾虚质”是哮喘缓解期重要病因,采用补肾渗湿为法,配伍方药“防哮灵胶囊”防治哮喘取得良好疗效。二.和解清利饮治疗特发性肺纤维化临床观察和实验研究目的:通过临床研究和动物实验探讨和解清利饮治疗特发性肺纤维化的临床疗效及作用靶点,为临床推广提供借鉴和指导。方法:1.临床观察收集青岛市中医医院特发性肺纤维化患者48例,按照随机分配原则均分为对照组(FULS组)和治疗组(HJQLY组),分别采用N-乙酰半胱氨酸、和解清利饮治疗肺间质纤维化观察时间周期为3个月。运用中医症候评分表、圣乔治呼吸问卷、六分钟步行试验、血氧分压、血氧饱和度、肺功能测试,比较各组治疗前后的改变以及治疗后组间差异,并评估治疗安全性。2.实验研究将96只C57BL/6小鼠随机分为4组(正常组、模型组、和解清利饮组、N-乙酰半胱氨酸组),后三组肺纤维化以博来霉素诱导,治疗组分别给予和解清利饮及N-乙酰半胱氨酸(富露施)灌胃。正常组和模型组给予生理盐水灌胃。分别观察各组一般情况,记录体重变化;观察14天、28天小鼠肺脏变化;采用HE染色方法观察肺纤维化小鼠肺组织病理变化;采用免疫细胞化学法检测TGFβ1、smad3蛋白表达情况,采用PCR法检测TGFβ1mRNA、smad3mRNA表达情况。结果:1.临床观察(1)中医证候疗效:三个月后,两组患者中医症候积分减低(P<0.05);与FULS组相比,HJQLY治疗组积分降低具有统计学意义(P<0.05)。HJQLY组治疗后,喘息、憋气、气短、咳嗽、咳痰、黄痰、口苦、大便秘结、汗出等方面均有显著改善(P<0.05),而FULS组仅咳嗽、咳痰两个症候评分改变有统计学意义(P<0.05),其余症候差异评分均无明显改善(P>0.05)。通过两组组间比较,HJQLY组对喘息、气短、口苦症状的改善优于FULS组(P<0.05)。(2)圣乔治呼吸问卷评分:SGRQ总分、症状改善、活动能力改善、疾病对日常生活影响HJQLY组显著优于FULS组(P<0.05),即HJQLY组相较于对照组,能更好提高IPF患者生活质量。(3)6分钟步行试验:HJQLY治疗1个月生效,并维持到3个月,FULS治疗后较治疗前略有下降,均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后HJQLY组较FULS组相比,6分钟步行距离明显增加,差异有统计学意义(P<0.05)。(4)血气分析:Pa02和Sa02,治疗前后两组均没有明显改善(P>0.05)。(5)肺功能:治疗前两组肺总量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散量(DLCo)无统计学差异;治疗后两组TCL、FVC均无显著性差异(P>0.05),治疗后两组DLCo(%)差异具有统计学意义(P<0.05)。(6)安全性比较:两组患者均无严重不良事件出现2.实验研究(1)博来霉素造模后小鼠精神不振、毛发松散、活动量减少、喜群聚蜷缩、进食量减少体重降低等表现,HJQLY组小鼠状态恢复最好。(2)模型组小鼠肺组织表面苍白,凹凸不平,表面可见较多红黑色针尖大小瘀血点,质地变硬,弹性明显下降。治疗组小鼠肺组织均较模型组有改善。(3)HE染色可观察到模型组小鼠肺组织呈肺泡炎改变、肺泡结构大量破坏,肺泡腔消失或病理性融合扩张,成纤维细胞大量增生,条索状纤维组织呈斑片状分布。HJQLY组肺组织条索纤维组织及肺气肿征象较模型组轻。(4)肺组织免疫组化检测,与正常组相比,模型组TGFβ1、smad3蛋白表达水平增高,差异有统计学意义(P<0.01),HJQLY组较模型组相比,TGFβ1、smad3蛋白表达水平显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。(5)与正常组相比,模型组TGFβ1mRNA、smad3mRNA表达水平显著增高,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组相比,HJQLY组比较FULS组TGFβ1 mRNA、smad3mRNA表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.和解清利饮能减轻患者喘息、气短、咳嗽、口苦等症状,明显提高患者生活质量,延长患者6分钟步行距离,改善患者肺功能DLco。2.和解清利饮可降低TGFβ1蛋白水平,下调smad3蛋白表达,进而抑制胶原纤维在肺组织的沉积。