胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的肝胆系统恶性肿瘤。由于解剖位置特殊、临床症状隐匿、早期诊断困难、易以多种方式发生转移、术后容易复发以及放化疗不敏感,胆管癌预后较差。因此,深入研究胆管癌发生发展、侵袭转移以及耐药性产生的分子机制具有重要的意义。视黄酸受体与肿瘤的关系一直是研究的关注点,然而,RARγ参与肿瘤发生发展的作用及其分子机制尚不清楚。本论文以胆管癌为研究对象,以RARγ为切入点,研究RARγ在胆管癌发生发展中的作用及其分子机制,并寻找新的有效的抗胆管癌效应物。　　 本论文研究发现,RARγ在胆管癌组织中基因和蛋白水平表达明显高于配对癌旁组织,以及胆管炎和正常胆管组织,且RARγ异常表达于胞浆。RARγ高表达与胆管癌病理分级的低分化、淋巴结转移、血清CA19-9高值以及预后差密切相关。采用基因转染技术下调胆管癌细胞RARγ的表达,结果发现:RARγ表达下调导致胆管癌细胞QBC939、SK-ChA-1和MZ-ChA-1生长明显缓慢,体外细胞集落形成和体内裸鼠皮下异种成瘤受到抑制,这与其表达下调介导p21表达上调而诱导细胞周期阻滞以及PCNA表达下调有关;RARγ表达下调导致MMP-9表达与活性下降,从而抑制胆管癌细胞的迁移与侵袭;RARγ表达下调介导胆管癌细胞耐药性相关蛋白P-gp表达下调从而提高胆管癌细胞对5-氟尿嘧啶、顺铂、长春新碱和丝裂霉素C的敏感性及逆转本实验构建的胆管癌细胞耐药模型QBC939/5-FU的耐药性。进一步研究发现,RARγ表达下调后降低AKT和IκBα的磷酸化水平,PI3K/Akt和NF-κB信号通路抑制剂可以影响p21、PCNA、MMP-9和P-gp的表达。由此表明,RARγ是通过胞浆转移调控PI3K/AKT/NF-κB信号通路从而介导与胆管癌发生发展密切相关的p21、PCNA、MMP-9和P-gp等基因表达改变,最终实现其癌基因作用。　　 本文在筛选抗胆管癌效应物研究中发现,七叶皂苷钠通过诱导胆管癌细胞周期抑制和细胞凋亡发挥其抗胆管癌作用,其药效明显高于其他临床胆管癌化疗药物;七叶皂苷钠还可逆转胆管癌细胞耐药性,提高其他抗肿瘤药物的抗癌活性。七叶皂苷钠这种生物学效应是通过抑制RARγ在胆管癌细胞的胞浆转移,从而达到抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路的活性而实现的。