糖尿病是危害人类健康和经济生活的重大疾病，其病因至今尚未完全阐明。研究糖尿病发生发展过程中机体的代谢应答是对疾病早期发现、预防性治疗和病因检测的重要组成部分。本论文运用基于NMR的代谢组学方法对1型及2型糖尿病动物模型的体液和脏器代谢组进行了研究，主要包括三个方面的内容。　　 1．采用中等剂量(55mg/kg体重)的链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病大鼠模型，分析了造模前后体液代谢组的动态变化规律。研究结果表明，STZ诱导后24小时内且临床表征尚不明显时，大鼠尿液的代谢组改变及其随时间变化的动态规律即可通过基于NMR的代谢组学方法分析检测到。此外，我们还详细讨论了STZ导致大鼠的异质性反应(STZ敏感、STZ抵抗和自发性恢复)现象，其中STZ诱导成年Wistar大鼠1型糖尿病的自发性恢复现象在以前的文献中未见报道。STZ诱导大鼠体液的代谢应答主要包括糖酵解途径和三羧酸循环的抑制、糖异生途径的促进、脂类代谢的紊乱、氨基酸代谢和肠道菌群微生态等代谢途径的异常。其中，马尿酸在尚无临床表征的发病初期即存在变化，而苯甲酸对不同个体的异质性表型可能具有预测功能。　　 2．从代谢水平分析了STZ诱导的1型糖尿病大鼠多种脏器(胰腺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏)的损伤及其代谢组动态应答机理；探讨了二甲双胍对STZ导致大鼠脏器损伤的治疗作用和生化机制。研究发现，STZ对各脏器的影响是由于STZ的直接毒性作用所致，而非STZ诱导1型糖尿病的间接作用。STZ导致各脏器代谢组紊乱可能分为炎症反应和细胞死亡两个阶段，主要体现在调节细胞渗透压和炎症反应、介导细胞程序性死亡等相关代谢物的变化。二甲双胍对这5种脏器的损伤可产生不同程度的治疗作用，其中心脏的代谢组损伤在二甲双胍的治疗作用下可完全恢复正常，其治疗作用主要体现在二甲双胍对STZ诱导细胞死亡的抑制，以及糖脂代谢的恢复等方面。本研究为全面评估STZ诱导大鼠1型糖尿病模型提供了代谢组数据，也为糖尿病治疗方案的选择提供了新的思路。　　 3．通过db/db先天性2型糖尿病肥胖模型，探讨了不同糖调节状态和胰岛素抵抗状态相关的代谢组差异。研究发现，胰岛素抵抗的恶化及糖调节损伤的严重程度和血浆代谢组紊乱存在显著相关，与这两种病理状态相关的代谢异常主要包括：糖酵解途径和三羧酸循环的抑制、宿主和菌群的胆碱代谢紊乱、支链氨基酸的特征性增高、糖异生途径的促进等。其中，胆碱代谢异常表明，当胰岛素抵抗的机体在糖调节状态尚维持正常时，与胆碱相关的肠道菌群代谢已发生紊乱。脂肪酸(不)饱和度各项指标的变化均早于血糖变化1～2周，提示这些指标与胰岛素抵抗存在一定的相关性，可作为胰岛素抵抗的间接证据。此外，本研究还发现随着胰岛素抵抗和糖调节损伤的恶化，不同动物间代谢组差异逐渐增大，提示在临床上对不同患者采用个体化治疗的重要性和必要性。　　 综上所述，本论文研究了糖尿病发生发展过程中机体的代谢应答，证明了基于NMR的代谢组学方法对糖尿病发病机理研究具有重要的应用潜力。