(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

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(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸是第四代头孢菌素类抗生素的两种7位侧链之一,本文以丙二腈、氯化氢气体和甲醇为初始原料,经过取代反应、加成反应、消去反应、闭环、氧化和重结晶等步骤合成(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。以单因素实验的方法对每步合成反应都进行了重点研究,初步得到了每步反应的最佳工艺条件。其研究结果如下:(1)合成甲基氰基乙酰亚胺基盐酸盐的最佳工艺条件为:溶剂为甲基叔丁基醚,反应最佳物料比:n(丙二睛):n(甲醇)=1:1;n(丙二睛):n(氯化氢气体)=1:(1.0-1.1),常温下最佳反应时间为7h,产品收率97%;(2)合成3,3,3-三甲氧基丙腈的最佳工艺条件为:反应温度为30℃,反应时间为32h,产品收率为80%;(3)合成3,3-二甲氧基丙烯腈的最佳工艺条件为:在222-225℃下搅拌7-9分钟脱一分子甲醇,产品收率为75%,纯度为98.99%;(4)合成3-氨基-5-甲氧基异恶唑的最佳工艺条件为:45℃条件下搅拌时间为4h和60℃条件下搅拌4.5h,该反应产品所能达到的收率是86.96%,纯度是98.98%。(5)合成甲基-2-(5-甲氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸的最佳工艺条件为:5℃条件下的反应时间为2.5h,18℃条件下的反应时间为3h;产品洗涤次数为两次,该步反应所能达到的最大收率为65.65%。(6)合成(Z)-2-(5-甲氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酯的最佳条件为:反应在避光隔氧条件下进行,沸腾条件下的反应时间为11h,室温下反应时间为5h。(7)合成(Z)-2-(5-甲氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的最佳条件为:100℃下的反应时间为5.5h,乙酸乙酯的萃取次数为4次。上述7步反应组成的工艺路线原料价廉易得、反应条件较温和、操作较简便、产品纯度及收率较高。
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