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1研究背景与目的贲门腺癌(6CA)是中国北方常见的恶性肿瘤之一,其显著的流行病学特征是和食管癌的地域分布一致。河南、河北和山西交界的太行山地区,是世界上GCA发病率和死亡率最高的地区。近年来,较多文献报道GCA的发病率在逐步上升。临床上,早期GCA5年生存率高达90%,而中晚期仅10%左右,但由于贲门癌患者早期无症状,早期发现率不到10%,从而导致贲门癌预后极差。迄今为止,影响贲门癌预后的危险因素仍不清楚,相关研究也很少。贲门癌另一显著的流行病学特征是家族聚集现象,家族史作为重要的遗传指标,大量报道指出：家族史阳性能明显增加贲门癌的发病风险,但是关于家族史与贲门癌预后的研究很少。全基因组关联分析(GWAS)是目前公认的搜寻复杂疾病易感基因最有效的方法之一。GWAS用高通量基因分型技术将患者和对照人群全基因组范围内检测出的单核普酸多态(SNP)位点进行比较,找出所有的变异等位基因频率,包括许多从前未曾发现的基因以及染色体区域,为复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。2009年,本研究团队首次通过大样本量汉族人群食管/贲门癌和正常对照组的GWAS研究发现了18个有显著差异的SNPs位点。本研究的目的是通过大样本量的各类肿瘤家族史情况的调查与生存期随访,分析家族史和18个SNPs与生存期的关系,明确家族史对贲门癌预后的影响,初步探讨家族史影响预后的分子机制。2材料与方法16,605例贲门癌患者均来自河南、河北、山西三省交界的贲门癌高发区医院,其中,男性12,872例,发病年龄60.3±9.1岁；女性3,733例,发病年龄59.9±9.2岁,所有患者的肿瘤类型均经病理证实为贲门腺癌。采用问卷调查方式,记录就诊者的年龄、家庭住址、联系电话等一般信息,并详细询问患者血缘亲属患癌情况,明确登记患癌血缘亲属个数,与患者的亲属关系和亲属所患肿瘤类型。根据亲属关系及患癌情况将家族史分为四类：恶性肿瘤家族史、一级亲属恶性肿瘤家族史、一级亲属上消化道恶性肿瘤家族史和一级亲属贲门癌家族史。从16,605例贲门癌患者中选择地址详细或有联系方式的2,000例进行入户或电话随访,随访终点为2011年11月,以死亡或搬迁为随访中止事件。2009年,本实验室通过高通量GWAS技术,对汉族人群中1,077例食管癌和11,733例正常对照人群外周血样DNA进行了506,666个SNPs的全部扫描,结果发现了差异显著的18个易感位点,并进行了2,766例贲门癌的18SNPs的验证。2,000例随访中有SNPs信息的为1056例,仔细核对并导入EXCEL。采用SPSS17.0统计软件,Kaplan-meier(Log-rank检验)、Cox模型、Pearson卡方等统计方法,检验水准：a=0.05。3结果3.1各类家族史的生存分析家族史与生存期的Kaplan-meier分析显示,四类家族史阳性患者的生存期显著长于阴性者,且Log-rank检验有统计学差异(所有P<0.05)；Cox模型校正性别、年龄、高低发区后发现,一级亲属恶性肿瘤家族史与生存期有关,仍然是家族史阳性的死亡风险较低(P=0.049,HR=0.790),其余3类家族史与生存期无统计学差异(所有P>0.05,HR值分别为0.824、0.804和0.664)。3.218个SNPs的哈迪-温伯格遗传平衡检验哈迪-温伯格遗传平衡检验结果提示除rs5753220(χ2=453.063,P＜0.05),rs1346291(χ2=41.680,P＜0.05),rs7230870(χ2=42.976,P<0.05),rs462094(χ2=139.362,P＜0.05),rs6140125(χ2=44.737,P＜0.05),rs13042395(χ2=790.570,P<0.05)6个位点在本次1,056例研究对象中不符合哈迪-温伯格遗传平衡定律外,其余12个SNPs均符合哈迪-温伯格遗传平衡定律(所有P>0.05)。3.312个SNPs的生存分析12个SNPs与贲门癌生存期的Kaplan-meier分析显示,仅rs6023640与贲门癌的生存期(预后)有统计学意义(P=0.049),其中GG的生存曲线最好,TG/TT较差。在Cox分析调整性别、年龄、高低发区后,rs6023640对生存期的影响仍然有统计学意义(P=0.039),因此,rs6023640是影响生存期重要的独立因素。3.4一级亲属恶性肿瘤家族史与rs6023640的关系Pearson卡方检验显示：rs6023640两组基因型(GG和TG/TT)在一级亲属恶性肿瘤家族史中的分布有显著差异(P=0.022),且家族史阳性中以GG分布为主,家族史阴性以TG/TT为主。4结论一级亲属恶性肿瘤家族史阴性和rs6023640的突变型TG/TT都是贲门癌患者预后较差的影响因子。家族史阳性与阴性两组中GG和TG/TT分布有统计学差异,且家族史阴性中GT/TT比例较阳性组多,提示rs6023640突变型TG/TT可能是家族史阴性预后较差的分子机制之一