背景与目的：　　子宫颈癌(Cervical carcinoma，CC)是倍受世界关注的女性高发恶性肿瘤之一，严重威胁着全球广大女性的身心健康。目前宫颈癌的治疗以手术、化疗和放疗为主，但手术和放疗有一定的适用范围，往往对复发或远处转移的肿瘤难以收到好的效果，化疗因其毒性作用大且易产生耐药性而严重影响了患者的治疗效果及生活质量。所以，寻求一种高效低毒更有针对性的治疗手段尤为重要。　　目前已证实高危型HPV持续感染是宫颈癌发生发展最重要的致病因素，但是其导致宫颈组织恶变的发病机制并未完全阐明。近年来，随着人们对宫颈癌发病机制的深入探讨，有学者指出 Wnt/β-catenin信号通路的异常激活可能是继HPV持续感染之后促进宫颈癌发生发展的“第二次重大事件”。同期人们还发现在宫颈癌组织中端粒酶的表达高达90％，有学者猜测端粒酶高表达可能是促进高危型HPV感染的宫颈组织继续恶变的关键步骤。　　本课题组正是通过对国内外相关研究的对比和总结，发现了与宫颈癌的发生发展关系密切的端粒酶和 Wnt/β-catenin信号通路存在着一个关键交互点—端锚聚合酶（TRF1-interacting ankyrin-related ADP-ribose polymerase，Tankyrase）。Huang等学者利用化学遗传学法筛选得到的XAV939就是一个专门为Tankyrase制备的特殊化学小分子抑制剂。前期实验工作中，我们通过MTT法、流式细胞仪、免疫印迹等体外细胞实验技术方法已证明了 XAV939有显著抑制宫颈癌 HeLa细胞的增殖，降低Tankyrase和β-catenin蛋白的表达，阻滞细胞周期于G1期并诱导其调亡；联合一定剂量的铂类（奈达铂）药物时，则可提高宫颈癌HeLa细胞对奈达铂的敏感性，呈现协同效应。　　但前期研究毕竟是建立在肿瘤细胞水平，不能反映出宫颈癌的本来面目，因此，本部分实验将进一步拟通过构建人宫颈癌HeLa细胞裸鼠移植瘤动物模型，来观察 XAV939的活体抑瘤效果，以期为该药应用于临床的可行性提供科学依据和实验基础。　　材料与方法：　　1、构建人宫颈癌HeLa细胞裸鼠皮下移植瘤模型（HeLa细胞荷瘤裸鼠）：体外培养宫颈癌HeLa细胞，在无菌条件下将处于对数生长期的HeLa细胞株接种到裸鼠背部皮下，每日观察裸鼠的一般情况及移植瘤生长情况，待肿瘤体积达100mm3左右且瘤块大小均匀时，符合本实验对模型的要求。　　2、动物分组及给药：将40只荷瘤裸鼠随机分为4组：模型对照组、XAV939组、顺铂（Cisplatin，DDP）组、XAV939联合DDP组，每组10只。4组裸鼠分别给予不同药物干预，其中XAV939组每日每只给予0.2mg的XAV939，DDP组每日给予2mg/kg的DDP，联合组每日分别给予上述剂量的XAV939和DDP，模型对照组给予0.1ml的10%DMSO，4组裸鼠均采用腹腔注射治疗，连续干预10天。　　3、观察指标与取材：观察经不同药物干预后裸鼠的一般状况、移植瘤的生长情况及体重改变，定期测量移植瘤的体积大小，绘制动态变化生长曲线并计算抑瘤率；给药结束后处死裸鼠，完整剥离移植瘤并称重，制作石蜡切片。　　4、相关指标检测：苏木素—伊红（Hematoxylin Eosin，HE）染色观察移植瘤细胞病理形态学的变化；免疫组化法（IHC）分析移植瘤组织中的 Tankyrase及β-catenin蛋白的表达情况；原位缺口末端标记法（TUNEL法）检测移植瘤组织细胞凋亡指数（Apoptosis index，AI）。　　采用SPSS19.0统计软件包分析相关实验数据，以α=0.05作为检验水准。　　结果：　　1、成功构建了人宫颈癌HeLa细胞皮下移植瘤裸鼠模型，成瘤率约89.13％（41/46）。　　2、根据裸鼠移植瘤体积绘制的肿瘤动态变化生长曲线可见，用药干预7日后，与对照组相比，XAV939和DDP药物干预后均可对移植瘤的生长产生抑制作用（P＜0.05），两药联合组抑制移植瘤生长的作用更明显（P＜0.01）；XAV939和 DDP两者效果相当，差异无统计学意义（P＞0.05)。处死荷瘤裸鼠后，裸鼠的瘤体重量与模型对照组相比均有所降低，其中 XAV939+DDP用药组瘤重（0.94±0.62g）最低（P＜0.05）；XAV939组和 DDP组比较，差异无意义（P＞0.05）。抑瘤率联合组为61.16%，高于XAV939组（39.67%）和DDP组（45.45%）。　　3、HE染色法结果显示，XAV939组、DDP组、XAV939联合DDP组裸鼠的移植瘤组织均出现明显凋亡及坏死改变。　　4、免疫组化阳性区域积分光密度值（IOD）结果显示，模型对照组较阴性对照组移植瘤瘤细胞中 Tankyrase和β-catenin的表达明显升高。XAV939联合DDP组和XAV939单药组的Tankyrase和β-catenin的蛋白表达水平均较模型对照组显著性降低（P＜0.01），DDP组降低不明显（P＞0.05）。联合组与单药XAV939组相比，前者两种蛋白的降低幅度明显（P＜0.05）。　　5、TUNEL法细胞凋亡检测结果显示，与模型对照组相比，XAV939和DDP在裸鼠体内均能引起移植瘤细胞的凋亡（P＜0.05），且XAV939联合DDP用药组的凋亡作用最明显。各组凋亡指数分别为模型对照组（5.29±0.43）%、XAV939组（12.46±1.17）%、DDP组（10.27±0.96）%、联合组（25.13±2.24）%。　　结论：　　1、裸鼠皮下接种HeLa细胞可成功构建宫颈癌裸鼠皮下移植瘤模型。　　2、端锚聚合酶抑制剂XAV939可显著抑制宫颈癌HeLa细胞裸鼠皮下移植瘤的生长，效果与DDP相当；XAV939联合DDP比单独使用XAV939或DDP能更大程度的抑制宫颈癌HeLa细胞移植瘤的生长，提示两者之间可能具有协同效应。　　3、XAV939具有诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡的作用，其诱导凋亡作用机制可能与下调Tankyrase和β-catenin蛋白有关。