作用于RNA上的腺苷酸脱氨酶ADAR蛋白家族催化一类将腺苷酸转变为肌苷酸的RNA编辑作用。这种基因重编码作用因其对神经递质受体和离子通道性能的修饰在中枢神经系统中起着极为重要的作用。之前的研究中我们发现了ADAR2介导的RNA编辑在胰腺胰岛和β细胞中受到代谢状况的调控。然而关于ADAR2在葡萄糖代谢调控中生理学功能仍然知之甚少。　　 本论文首先探讨了ADAR2在专业分泌细胞中的调控功能。我们发现在大鼠胰岛瘤细胞系INS-1中降低ADAR2的表达会损害细胞葡萄糖诱导胰岛素分泌能力。同样在ADAR2表达缺陷的大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12中,应答于KC1刺激的内源蛋白分泌也会明显降低。同时补偿实验结果还显示ADAR2对β细胞胰岛素分泌的调控作用依赖于其脱氨酶催化活性。此外,ADAR2的表达缺陷还会显著抑制钙离子引发的细胞膜电容增加过程,并降低囊泡分泌调控蛋白Munc18-1与synaptotagmin7的表达水平。这些发现揭示了RNA编辑作用是细胞囊泡分泌途径中一种全新的调控机制,并阐述了ADAR2基因在细胞分泌事件中的重要功能。　　 众所周知在哺乳动物中,胰腺β细胞作为糖代谢重要的控制者能够感应血糖变化并调节胰岛素分泌来维持体内血糖平衡。此外,在能量平衡和新陈代谢过程中,中枢神经系统特别是下丘脑在扮演着调节中枢的角色。其将体内营养和激素信号整合并放大后传输到外周组织来控制各条代谢途径。为了进一步阐释ADAR2在体内葡萄糖代谢调节过程中的生理功能,我们使用RIP-cre小鼠建立了ADAR2条件性敲除模型,在胰腺β细胞和部分下丘脑细胞中敲除ADAR2基因表达(简称βA2KO小鼠)。虽然βA2KO小鼠表现出胰岛素分泌能力一定程度的下降,但是血糖水平、胰岛素水平和糖耐受性并没有发生变化。更重要的是,在代谢压力存在的情况下,高脂食物引起的高血糖症在βA2KO小鼠中得到缓解,同时糖耐受情况也得到明显改善。进一步的实验发现,βA2KO小鼠中这种葡萄糖代谢情况的改善很有可能是源自肝脏糖异生水平的显著下降。这些数据都说明βA2KO小鼠能够抵抗肥胖引起的葡萄糖不耐受症。同时我们推测ADAR2在下丘脑神经元中的基因功能对于代谢压力下体内葡萄糖代谢平衡的调控至关重要。因此我们仍需继续研究ADAR2基因是如何通过下丘脑神经元来调节肝脏葡萄糖产生并行使其代谢调控功能的。