G-四链体是由鸟嘌呤富集序列折叠成的特殊的核酸结构。G-四链体可形成序列广泛存在于生物体的基因组中。它的形成或拆散可调节端粒长度,调控某些重要基因的表达,从而对体内一些重要的生理过程产生影响。采用小分子稳定细胞内G-四链体,调控相关基因表达,成为疾病治疗的新思路。肿瘤是一种难以治愈的疾病,多基因突变导致肿瘤的形成,同时调节多个与肿瘤相关基因的活性,呈现了很强的抗肿瘤潜力。G-四链体可形成序列在多个原癌基因的启动子区域均存在,同时调节原癌基因启动子区域G-四链体的稳定性,有望对多通路基因活性进行调节,进而控制肿瘤。本工作针对原癌基因c-MYC和KRAS启动子区G-四链体,发现了一类结构新颖的喹啉类化合物,具体过程如下:(1)基于结构的化合物虚拟筛选基于c-MYC和KRAS启动子区G-四链体结构,从商业化合物库中筛选到稳定两个G-四链体结构的喹啉类化合物;基于活性化合物结构,通过相似性搜索,购买结构多样性化合物,并进行活性测试;分析结构-活性关系,确定合成改造方向;(2)化合物合成改造优化基于结构-活性关系,合成一系列在含氮六元环上进行取代的喹啉衍生物,发现高活性化合物PQ8;(3)结合模式分析通过分子对接、jobplot、荧光滴定等方法分析出PQ8通过π-π堆积与c-MYC/KRAS G-四链体作用;(4)细胞水平活性评价通过细胞周期实验分析出PQ8将细胞MDA-MB-231阻滞于G2/M期;通过细胞凋亡实验得出1.5μM的PQ8可引起46.77%的细胞凋亡;qPCR和Western blot检测证明PQ8可下调c-MYC/KRAS基因表达水平;(5)体内活性评价在小鼠模型上,证明PQ8具有较强的抗肿瘤活性。结论:本文发现设计出同时作用于c-MYC和KRAS启动子区G-四链体的喹啉类化合物,结构新颖的化合物PQ8在细胞水平和在小鼠模型上都呈现了较强的抗肿瘤活性。