质子泵抑制剂埃索美拉唑钠的合成研究

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随着现代生活节奏的逐渐加快,人们的饮食规律越来越不能保证,胃病发生率逐年增高,人的一生中几乎都会不同程度地发生急性或慢性胃病。在治疗胃酸相关性疾病时质子泵抑制剂已成为人们的首选药物,而埃索美拉唑不仅为奥美拉唑的S型异构体,也是质子泵抑制剂家族中首个单一的光学异构体,其通过对质子泵的特异性的靶向作用,为胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。所有的质子泵抑制剂都是两种异构体的外消旋混合物。研发单一的质子泵抑制剂异构体源于手性药物具有重大的临床意义,因为酶和受体一般对特定的光学异构体有立体偏爱性。这就可能在药效学和药代动力学上导致重要的差异,从而表现在临床的疗效上。埃索美拉唑是由阿斯利康公司研发,于2001年在美国首先上市,2003年在国内上市。因其抑酸效果好、起效快、持续时间长、生物利用率高而备受关注,其应用前景广阔,市场潜力巨大。在2007年其全球销售额达到52.16亿美元,2008年达到52亿美元,2009年达到49.59亿美元。埃索美拉唑钠的化合物专利将于2014年5月27日到期,到期后国内厂家必然会对埃索美拉唑钠进行仿制,所以具有较好的开发前景。  本文对文献报道的埃索美拉唑钠的合成方法进行了分析、设计和实验对比,最终确定了如下合成路线:以4-甲氧基苯胺为起始原料,经过酰化、硝化、水解、还原、环化、不对称氧化和成盐反应最终合成终产物埃索美拉唑钠。本文对反应温度、反应时间、反应物料摩尔比、溶剂等因素进行了考察并设计了相应的对比试验,对所合成的中间体4-甲氧基乙酰苯胺、4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺、4-甲氧基-2-硝基苯胺、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑、5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的合成进行了优化,确定了最佳反应条件,切实提高了埃索美拉唑钠的产率,实现了本文的研究目的,为工业化生产奠定了基础。以4-甲氧基苯胺计,总收率为28.3%。对自行合成的埃索美拉唑钠进行了多种波谱技术分析,包括UV、IR、MS、NMR(1H-NMR、13C-NMR、DEPT-13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC),并结合元素分析、热重分析、差示扫描量热法、X-射线衍射的结果对埃索美拉唑钠的结构进行了分析。利用各种二维核磁共振谱图确定了氢谱和碳谱的谱线归属。综合以上方法的应用对所合成的化合物进行了结构确证。
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