中药治疗心房颤动的药物筛选及作用机制研究

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心房颤动严重危害着人类的生命健康,采取积极有效的防治措施对降低心脑血管疾病的致残、致死率具有重要的临床价值和社会意义。中药治疗心房颤动体现出独特的临床优势,因此寻找有效中药,发挥中药治疗房颤的临床优势具有重要意义。本研究结合现代科技手段,探讨中药治疗房颤的活性成分及可能的作用机制,为中药治疗房颤的临床研究提供参考依据。本文由文献综述和研究部分两大部分组成。第一部分文献综述本部分内容对心房颤动的中、西医现代研究进展进行综述。房颤发病机制复杂,目前存在诸多假说从不同角度对其做出解释。西医对于房颤治疗的研究已取得一定进展,恢复窦性心律、降低心室率、防治血栓栓塞、治疗原发病等是目前西医治疗的重要任务。中医医家对房颤发病机制认识不一,临床应用的治疗措施具有多样性,大量临床研究证实应用经方、经验方、中成药、针灸等治疗房颤疗效明确。第二部分研究部分研究一中药治疗心房颤动的系统评价再评价目的对中药治疗心房颤动的系统评价进行再评价,探讨相关研究文献的方法学质量、报告质量及证据等级可靠性。方法通过检索中国知网、维普数据库、万方数据库、Pubmed等多个数据库,获得中药治疗房颤的系统评价。分别使用AMASTAR2工具、PRISMA声明和GRADE方法对纳入的系统评价进行方法学质量、报告质量及结局指标质量等级评价。结果本研究共纳入21篇系统评价,根据PRISMA条目进行报告质量评价,结果显示纳入的系统评价整体报告质量偏低,标题、理论基础、单个研究结果等条目报告较完全;方案和注册及资金支持等条目报告缺陷较为严重;其中4篇系统评价条目报告较完整完全,14篇系统评价信息报告存在一定缺陷,3篇系统评价条目信息报告有严重缺陷。使用AMSTAR2工具对纳入系统评价进行方法学评价,报告较完整(评价结果为Y和PY≥70%)的条目为:条目1、条目3、条目4、条目5、条目6、条目8、条目9、条目15,其余条目报告完整性较差,整体方法学质量偏低(1篇质量评价为低,20篇质量评价为极低)。对纳入的系统评价所包含的主要结局指标进行GRADE证据质量等级评价,发现所有系统评价结局指标质量均较低,影响证据质量的主要降级因素为局限性。结论中药治疗房颤系统评价整体质量较低,报告质量及方法学质量有待提高,主要结局指标证据等级质量低,规范性仍需提高。研究二中药治疗心房颤动的文献计量学研究目的分析中药治疗房颤的现状,并筛选出治疗房颤的高频中药。方法检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、Pubmed、Cochrane Library、Embase等数据库,查询中药治疗房颤相关研究文献,时间均从各数据库建库至2019年12月31日。从证型、研究类型、发表期刊、第一作者地区、不良反应等方面分析和评价中药治疗房颤的研究现状并筛选中药治疗房颤的高频中药。结果共纳入504项中药治疗房颤的临床研究,主要研究类型为随机对照试验研究,治疗房颤高频中药为:甘松、党参、麦冬、三七、琥珀、五味子、甘草、黄精、酸枣仁、丹参,常见证型以气阴两虚、气血不足、心脉瘀阻为主。纳入文献中有9.1%发表在16种T1、T2级重点建设中医药科技期刊上,其他文献分别发表在165种学术期刊上,文献分布较为分散。第一作者主要分布在华东、华北、华中及东北地区,这些地区研究者对中药治疗房颤研究关注度较高。口服中药治疗期间发生的不良反应少,主要包括胃肠道反应、头晕、心律失常等,多数可自行缓解或在减轻药量后缓解。结论通过文献计量学方法对相关文献进行系统分析,发现目前中药治疗房颤方面研究受到广泛关注,但研究质量有待提高。筛选出中药治疗房颤的高频中药前十味为甘松、党参、麦冬、三七、琥珀、五味子、甘草、黄精、酸枣仁、丹参。研究三基于网络药理学方法探讨高频中药治疗房颤的活性成分及作用机制目的探索研究二中筛选出的高频中药潜在活性成分,预测高频中药治疗房颤的作用靶点并探讨其作用机制。方法分别以研究二中获得的高频中药(甘松、党参、麦冬、三七、琥珀、五味子、甘草、黄精、酸枣仁、丹参)为关键词检索TCMSP和TCMID数据库,按照OB>30%,DL>0.18的条件筛选活性成分,并获得相关作用靶点。通过检索TTD、Drugbank、GeneCard、OMIM等数据库得到房颤疾病靶点。取中药活性成分作用靶点与疾病靶点交集,将获得的中药活性成分及其作用于房颤的靶点导入Cytoscape软件构建网络,筛选核心靶点及重要中药成分。应用DAVID数据库进行GO基因功能及KEGG富集通路分析,筛选出P<0.01,FDR<0.05的GO条目及P<0.01的KEGG信号通路。结果通过构建中药成分-疾病靶点网络获得7个核心作用靶点(SCN5A、PTGS1、PTGS2、PPARG、ADRB2、ADRA1B、ADRA1A)及25个重要活性成分,重要活性成分以黄酮类化合物为主。高频中药对房颤的作用涉及18个生物过程,8个分子功能以及2个细胞组分。高频中药主要通过作用于cGMP-PKG信号通路、TNF信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路、VEGF信号通路、甲状腺激素信号通路、NF-kB信号通路等信号通路对房颤进行调节。结论高频中药中包含金合欢素、黄芩素、甘草醇等多种活性成分,其中黄酮类化合物可能在治疗疾病过程中发挥重要作用;高频中药主要作用于SCN5A、PTGS1、PTGS2、PPARG、ADRB2、ADRA1B、ADRA1A等核心靶点起到治疗房颤作用,同时通过电信号传导及炎症反应相关信号通路对疾病进行调节,体现了中药治疗疾病多成分、多靶点、多通路的特点。
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