酪氨酸激酶的过表达和过度激活在许多肿瘤的发生发展中起到了重要作用。近些年，非可逆型酪氨酸激酶抑制剂再次走进人们的视线，这一类药物分子以不可逆的共价键与激酶ATP结合域的半胱氨酸(Cys)残基进行结合，从而使该靶点永久性失活。由于其独特的作用机制，非可逆型酪氨酸激酶抑制剂可以有效地解决现有药物的几个缺点，本论文以两种骨架为基础，分别设计针对EGFR和BTK的两类非可逆激酶抑制剂。　　EGFR的过表达是一部分非小细胞肺癌和乳腺癌产生的直接原因，目前已开发了针对EGFR的非可逆抑制剂，但现有药物在临床治疗上已经出现耐药性，故我们希望开发新型抑制剂解决耐药问题。论文的第一部分设计合成了35个以吡咯并[3，2-d]嘧啶基为骨架的同系化合物，经含有四种突变型EGFR的细胞活性测试，化合物7c和7d对EGFR的Del746-750/T790M突变型活性分别达到8nM和21nM，而且针对该突变型选择性在100倍以上，有进一步研究价值。　　BTK激酶对B淋巴细胞的各项生理功能起着重要的作用，可作为靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的有效靶点。BTK在ATP结合域附近也存在Cys481可以结合非可逆抑制剂，并且具有很高的选择性。论文的第二部分以GNF-7作为先导化合物，运用类似物合成策略共设计合成了102个以嘧啶并[4，5-d]嘧啶基为母核的同系化合物。该类化合物具有细胞毒性低的特点;21e和21f针对BTK细胞活性分别达到122 nM和98 nM;一些如氮甲基哌嗪类亲水基团的引入对活性有明显的提高，整体揭示的构效关系对进一步的结构优化有重要的参考价值。