核激素受体(Nuclear hormone receptors，NHRs)是一类配体依赖性的转录因子，它们能够被小分子配体激活而调节目的基因的转录。其中很多NHRs都参与代谢相关基因的调控，动脉粥样硬化，糖尿病，肥胖等代谢病的发生与这些NHRs功能的紊乱有一定的关联。孤儿核受体(orphan nuclear receptor)是一类没有天然配体的NHRs，雌激素相关受体α(Estrogen related receptor α，ERRα)是被发现的第一种孤儿核受体，至今仍未找到其天然配体。ERRα与雌激素受体(Estrogen receptor,ER)在结构上有很高的同源性，因而它能够参与ER信号通路，行使部分ER所发挥的功能，如骨质形成，乳腺癌生成等。除此之外，ERRα与能量代谢的也有着密切的联系。有很多报道显示，在骨骼肌和心肌细胞中，ERRα可以调控糖代谢，脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化相关基因的表达，其中包括丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydmgenase kinase，PDK.)，中链乙酰辅酶A脱氢酶(medium-chain acyl coenzyme A dehydrogenase，MCAD)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptory coactivator-1，PGC1)等。而ERRα在储存能量的组织，脂肪细胞中的研究不是很多。Vincent等的研究表明，ERRα基因敲除小鼠可以抵抗高脂饲料诱导的肥胖，但其分子机制并未阐明。 本实验利用ERRα人工合成的反向激活剂XCT-790，处理分化后的小鼠3T3-L1脂肪细胞，检测抑制ERRα活性对脂肪细胞糖脂代谢的影响并进一步研究其作用的分子机制。实验结果表明，XCT-790在基因水平和蛋白水平上抑制了脂肪细胞中ERRα的表达，并且抑制其靶基因PGC1β的表达，从而导致细胞内线粒体生成的减少。而PGC1β表达的减少能降低PPARγ的活性，导致脂肪细胞内脂肪酸合成以及甘油三酯的积累减少。另外，XCT-790也抑制了另一个靶基因PDK2的表达，从而促进丙酮酸转化成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，增加线粒体的氧化磷酸化，使细胞内ATP的总量在线粒体生成减少的情况下维持稳态。而由于葡萄糖氧化的增强，糖酵解和葡萄糖吸收也随之增加用于向三羧酸循环提供原料。 抑制脂肪细胞内ERRα的活性减少了脂质生成，增加了葡萄糖吸收与利用，表明ERRα在脂肪细胞内脂代谢和糖代谢中的重要功能，这为肥胖与2型糖尿病靶标的研究提供了新的思路。