T细胞发育发生在胸腺组织中，其祖细胞需经历阳性选择和阴性选择之后才能进一步发育为成熟的T细胞，并迁移至外周免疫系统发挥作用。胸腺细胞所经历的选择过程，需要通过很多严格调控机制，如转录调节、转录后修饰和翻译水平的调控等，来控制相关基因的表达。目前为止，如何控制阳性选择与阴性选择之间的界限的分子机制还并不清楚。在此课题中，研究了核受体共抑制蛋白NCoR1作为一个典型的转录抑制因子在小鼠胸腺T细胞发育中发挥的作用，并对其在外周免疫中的作用进行了初步研究。　　利用NCoR1flox/flox-Lck-cre小鼠模型，在Lck表达的驱动下，胸腺T细胞中NCoR1被特异敲除，研究表明，在胸腺发育过程中，NCoR1对保证胸腺细胞进行正常阳性选择，从而避免过度的阴性选择起重要作用。通过流式细胞技术分析胸腺T细胞的表达谱发现，特异敲除NCoR1导致了胸腺T细胞发育过程中由DP分化而来的CD4和CD8单阳性细胞比例的降低，其阳性选择过程受损;进一步流式细胞分析发现，此缺陷是由于胸腺中正在进行阴性选择的T细胞增多，且更加趋向于发生凋亡引起的。从机制上来讲，CHIP分析结果表明，正常情况下NCoR1可结合到促凋亡蛋白Bim基因的启动子区域，且Q-PCR以及蛋白免疫印迹的结果均表明，无论是Bim mRNA还是蛋白水平的表达，都受到NCoR1的抑制;RNA-seq技术分析未激活以及激活的胸腺T细胞表明，胸腺T细胞在接受TCR信号后，Bim的表达水平的确在NCoR1缺失的情况下显著性提高。最后，在NCoR1和Bim基因双敲小鼠模型中，进一步验证了以上结论，结果表明，在NCoR1条件性缺失的小鼠中同时敲除Bim基因，可以挽救由于NCoR1缺失所导致的阳性选择受损情况，进一步证明了NCoR1通过调节Bim的表达，使得胸腺T细胞在发育过程中避免过度的阴性选择，保证正常的阳性选择过程。　　外周T细胞在机体对抗外界抗原免疫反应中起关键作用，进一步对NCoR1在外周T细胞中的作用进行了研究。流式细胞分析显示，外周CD4和CD8T细胞的比例均降低到野生型小鼠中的一半，且CD8T细胞的稳态中表现出更高比例的记忆性细胞;重要的是，在李斯特菌感染模型下，外周CD8T细胞的免疫反应明显降低，表现为更低比例的IFNγ和TNFα分泌，而CD4T细胞的免疫反应却相反，与野生型小鼠相比明显增加，说明NCoR1对维持正常的外周免疫反应是必要的。　　综上所述，我们的研究证明NCoR1不仅在胸腺发育中，通过调节Bim表达进而对胸腺细胞能进行正常阳性选择避免过度阴性选择起重要作用，而且对维持外周T细胞的稳态以及正常的免疫反应都非常重要。