研究背景：遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrica of hereditaria, DSH, OMIM27400)又称对称性肢端色素异常症(Symmet ric dyschromatosis of the ext remities)或Dohi肢端色素沉着,是一种较为少见的常染色体显性遗传性皮肤病,常见于亚洲,其中在中国和日本可见很多的病例报道,还见于欧洲、印度。DSH一般在婴儿期或儿童早期发病,至青春期明显,缓慢进展,持续终身。损害对称地散布于四肢末端及手足背,严重者可波及全身。皮损为点状至黄豆或更大黄褐色至褐色斑疹,不互相融合,类似雀斑,间杂以色素减退的斑点,相互交织成网状。夏季可加重,患者通常无自觉症状,但该病严重影响美观,可能会给患者造成沉重的思想负担。大多数患者除了典型皮肤表现,无其他系统异常。偶有本病伴发寻常型鱼鳞病、特发性变应性肌张力障碍、特发性脑钙化、神经纤维瘤、神经精神系统异常的报道。临床上本病应与着色性干皮病、网状肢端色素沉着、泛发性色素异常症相鉴别。2003年Miyamura等将本病的致病基因定位为双链RNA特异性腺苷脱氨酶基因(double-stranded RNA-specific adenosine deaminase, DSRAD)。DSRAD在哺乳动物除骨骼肌的组织中广泛表达,可以选择性编辑谷氨酸门控受体通道(GluR) pre- mRNA上的腺嘌呤核苷脱氨基转变成次黄嘌呤核苷,这个过程可以导致蛋白的多样性,它可以通过改变氨基酸序列改变蛋白质的功能；也可以通过改变剪切位点影响miRNA的目标识别。目的：检测国内3个DSH家系中DSRAD基因的突变。探讨遗传性对称性色素异常症家系的致病机制。研究DSRAD基因的突变位点在皮肤色素代谢中可能起到的作用方法：获取患者知情同意后,抽取3个DSH家系成员共16人的外周血3-5ml,同时选取了与3个家系无血缘关系且无色素性疾病的100个正常成人作为对照。用2%EDTA抗凝,除去红细胞,提取基因组DNA。根据DSRAD的基因序列设计16对PCR引物,用以扩增DSRAD基因所有外显子编码区的和两端至少40bp的内含子序列。以聚合酶链式反应DNA扩增仪(Eppendorf,德国)进行PCR反应,反应条件为94℃变性、56°C复性、72°C延伸各1min,35个循环。热循环结束后用1.5%琼脂糖电泳检查PCR产物。用直接测序的方法对DSRAD基因进行检测。若产物的大小正确,无非特异性产物,用过柱的方法纯化PCR产物,然后进行测序。为保证结果的准确,先证者查出有点突变时则重新作PCR,再用对侧的引物从另一方向重复测序证实。家系B中先证者查出有杂合性缺失突变,将其PCR产物克隆到T载体中,然后挑选拔数个克隆测序证实。结果：经测序后发现,三个家系中均存在DSRAD基因的异常。家系A第3号外显第1760碱基发生A→G的杂合突变,相应587位的酪氨酸被胱氨酸替代；家系C第15号外显子第3260碱基发生G→T的杂合突变,相应1207位的甘氨酸被缬氨酸替代。这是两个新发现的突变。家系C中先证者父母及其它家系成员中未发现相应突变,从亲子鉴定结果来分析,此突变为de novo突变。家系B第7号外显子存在c.2433- 2434 delAG突变。家中未患病者和正常人未发现相应突变。结论：(1)此3个遗传性对称性色素沉着症家系中存在DSRAD基因的特异性突变,该研究共发现了两个全新的突变和一个已报道过的突变。(2)以上突变可能使蛋白功能缺陷,导致临床上出现皮肤色素异常。通过总结DSRAD基因的90个突变,未发现DHS的基因型和表型之间的明确相关性。