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近年来,胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势,但仍居恶性肿瘤相关死因的第二位。据估计,2005年我国有40万胃癌新发病例和30万死亡病例,其发病率居我国常见恶性肿瘤的第三位,是目前威胁我国居民生命和健康的重要疾病之一,是亟待解决的重大公共卫生问题。目前,关于胃癌的确切发病机制还不是很清楚。普遍认为持续幽门螺杆菌（H.pylori）感染引起的慢性炎症反应是H.pylor致胃癌的主要机制之一。炎症反应是由一系列抗炎和促炎细胞因子参与的。因此,参与先天和获得性免疫的炎症细胞因子被认为在H.pylori感染相关胃癌的发生中起重要作用。IL-12是诱导型的Th1细胞因子,IL-2是具有代表性的Th1细胞因子,IL-4是诱导型的Th2细胞因子,它们在调节Th1/Th2平衡、细胞增生、凋亡以及炎症反应所介导的肿瘤形成中发挥着关键性的作用。先天免疫系统是抵御H.pylori感染的第一道防线,核苷酸结合寡聚域蛋白（NOD）被认为在机体抗H.pylori感染的免疫反应和调控细胞凋亡中起重要的作用。有研究显示,编码NOD蛋白家族中的两个重要成员:NOD1和NOD2蛋白的基因突变与特异性湿疹、哮喘、胃癌、胃淋巴瘤、直肠癌、乳腺癌和肺癌等肿瘤的发生均有关联。因此,我们假设IL2、IL4、IL12B以及NOD1和NOD2基因上的单核苷酸多态性（SNPs）可能在H.pylori感染致胃癌的机制中扮演着重要的角色。为了验证上述假设,本研究采用病例对照研究设计,筛选上述基因的功能SNPs,探讨这些SNPs与江苏地区胃癌遗传易感性的关系。同时,我们还基于一个最新的全基因组关联研究（GWAS）结果,在江苏人群中验证前列腺干细胞抗原基因（PSCA）SNPs与胃癌发生风险的关系。本研究的结果对于进一步阐明胃癌的发病机制和发现与中国人群胃癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防具有重要的理论和实践意义。H.pylori感染被认为是胃癌发生的重要危险因素,但其致胃癌的机制并不十分清楚。目前普遍的观点认为H.pylori感染后引起的炎症反应在H.pylori相关胃癌的发生中起重要的作用。IL-2和IL-12是典型的Th1细胞因子,IL-4则是Th2标志性的细胞因子,它们在调节Th1/Th2平衡、细胞增生、凋亡以及炎症反应所介导的肿瘤形成中发挥着关键性的作用。先天免疫系统是抵御H.pylori感染的第一道防线。NOD蛋白被认为在机体抗H.pylori感染的免疫反应和调控细胞凋亡中起重要的作用。NOD1和NOD2蛋白是NOD蛋白家族中的重要成员。有研究显示,NOD1和NOD2基因上的突变与特异性湿疹、哮喘、胃癌、胃淋巴瘤、直肠癌、乳腺癌和肺癌等肿瘤的发生均有关联。然而,不同种族人群的结果并不一致。我们假设IL2、IL4、IL12B以及NOD1和NOD2基因上的SNPs可能在H.pylori感染致胃癌的机制中发挥重要的作用。因此,本研究参考文献报道以及NCBI和Hapmap数据库对IL2、IL12B、IL4以及NOD1和NOD2基因中存在的中国汉族人群中最小等位基因频率（MAF）≥5%的有潜在功能性的SNPs位点进行筛选,然后采用病例对照研究设计,对经组织学确诊的1053例新发胃癌病例和在性别和年龄上与病例进行频数匹配的1100例社区对照进行检测并分析IL2基因启动子区的rs2069762 G>T、IL4基因启动子区的rs2070874 T>C、IL12B基因3’UTR的rs3212227 A>C以及NOD1基因5’UTR的rs2906766 C>T和NOD2基因3’UTR的rs3135500 A>G等5个SNPs与中国人群胃癌遗传易感性的关系。结果显示,在调整了性别、年龄、吸烟和饮酒等四个因素后,携带IL4 rs2070874 C等位基因的个体发生胃癌风险是非携带者的83%（调整OR=0.83,95%CI=0.69-1.00）,这种保护的效应在男性人群中更为显著（调整OR=0.78,95%CI=0.62-0.98）;根据患病部位不同进行的分析显示,IL2 rs2069762 G>T和IL4 rs2070874 T>C位点的改变均与贲门癌的发生有关。与携带IL2 rs2069762野生纯合GG基因型的个体相比,携带变异纯合TT基因型个体发生胃贲门癌的风险显著降低34%（调整OR=0.66,95%CI=0.44-0.99）;IL4 rs2070874 C等位基因携带者患贲门癌的风险降低27%（调整OR = 0.73,95%CI=0.56-0.95）;与携带纯合子野生基因型TT的个体相比,杂合子TC基因型携带者患贲门癌的风险降低30%（调整OR=70,95%CI=0.54-0.92）,但没有发现纯合子CC变异基因型携带者发生贲门癌的风险降低（调整OR=1.11,95%CI=0.52-2.37）。对IL4 rs2070874 T>C和IL2 rs2069762 G>T两个位点的联合分析显示,随着携带变异基因型数量的增加,胃癌的发生风险显著降低(χtrend2=4.26,P=0.04),尤其是降低贲门癌发生的风险(χtrend2=8.63,P<0.01),与不携带变异基因型的个体相比,携带两个变异基因型的个体发生贲门癌的风险降低50% （95%CI = 0.31-0.82）。进一步分层分析的结果表明,携带更多变异基因型对贲门癌的保护效应在男性（调整OR=0.47,95%CI=0.29-0.78）、吸烟者（调整OR=0.42,95%CI =0.23-0.78）以及饮酒者（调整OR=0.23,95%CI=0.09-0.56）中更加显著性。携带NOD1 rs2906766 C等位基因,可显著增加的60岁以上的个体（调整OR=1.30,95%CI=1.02-1.65）、吸烟者（调整OR=1.38,95%CI=1.05-1.82）和H.pylori阴性者（调整OR=1.36,95%CI=1.03-1.79）发生胃癌的风险,但没有发现IL12B rs3212227 A>C和NOD2 rs3135500 A>G位点的改变与中国人群胃癌的发生有关。研究结果表明,IL4 rs2070874 T>C和IL2 rs2069762 G>T的改变可能与胃贲门癌的发生有关,而IL12B基因rs3212227 A>C位点的改变可能与胃癌的发生无关;NOD1基因rs2906766位点C>T的改变与中国人群胃癌的遗传易感性有关,但需要在其他人群中验证这一结果,并开展功能学研究以揭示其潜在的生物学机制。前列腺干细胞抗原（PSCA）是前列腺上皮细胞表面表达的一种含有123个氨基酸的蛋白质,属于Ly-6/Thy-1家族葡萄糖磷酯酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面抗原成员之一,参与细胞增殖的抑制和诱导细胞的凋亡。最近,一项在日本人群的胃癌GWAS发现PSCA基因上的两个多态性位点,rs2976392 G>A和rs2294008 C>T位点与胃癌易感性相关,尤其与弥散型胃癌。本研究采用病例对照研究设计,在江苏省汉族人群中选择经组织学确诊的1053例新发胃癌病例和1100例性别和年龄与病例频数匹配的社区对照,采用PCR-RFLP和PIRA-PCR技术进行rs2976392和rs2294008位点基因型的检测,探讨中国汉族人群中PSCA rs2976392 G>A和rs2294008 C>T位点多态性与胃癌发生风险的关系。研究发现PSCA rs2976392变异基因型GA/AA显著增加中国汉族人群患肠型和弥散型胃癌的风险。非条件Logistic回归分析显示,在调整了性别、年龄、吸烟和饮酒等因素后,与携带rs2976392野生纯合基因型（GG）的个体相比,携带杂合基因型（GA）的个体患胃癌的风险显著增加了40%（调整OR=1.40,95%CI=1.17-1.67）,携带突变纯合基因型（AA）的个体患胃癌的风险增加了23%（调整OR=1.23,95%CI=0.88-1.72）,但没有达到统计学的显著性。显性模型分析结果表明,携带rs2976392 A等位基因的个体是非携带者发生胃癌风险的1.37倍（调整OR=1.37,95%CI=1.15-1.62）,该位点在肠型和弥散型胃癌均显示了类似的效应（肠型胃癌:调整OR=1.31,95%CI=1.09-1.58;弥散性胃癌:调整OR =1.43,95%CI=1.04-1.96）。同时,我们还发现rs2976392 GA/AA基因型与饮酒对肠型胃癌的发生存在相乘交互作用。我们的研究仅发现rs2294008位点C>T的改变能增加胃癌的发病风险,但没有达到统计学的显著性（P>0.05）。此外,我们还提取了4个已经发表的病例对照研究数据并结合本研究进行了一个小型的meta分析。结果显示,PSCA rs2976392 G>A和rs2294008 C>T两个多态性位点变异基因型均显著增加胃癌发生的风险,调整OR值分别为1.84（95%CI= 1.33-2.56）和1.83（95%CI=1.29-2.60）。我们的研究结果提示PSCA基因多态性可能影响中国人群肠型和弥散型胃癌的遗传易感性,是胃癌发生的潜在易感标志物