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肺癌被认为是全世界范围内最常见的一种可导致死亡的癌症。常见的有小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两种,其中非小细胞肺癌的比例在肺癌中高达85%。因此,对非小细胞肺癌的治疗方法的研究一直以来都受到广泛的关注。近年来的研究发现,利用GSK-3β抑制剂——CHIR-99021,可有效地诱导非小细胞肺癌细胞发生凋亡,但其具体的作用机制尚在研究当中。在Wnt/β-catenin信号通路传导的过程中,GSK-3β可通过磷酸化或非磷酸化的方式使β-catenin降解失活。由于CHIR-99021对GSK-3β的具有抑制作用,显然,其同时又是Wnt/β-catenin通路的激活剂。GSK-3β在调控肿瘤形成的过程中具有双重的作用,即既有抑瘤作用,又有促瘤作用。当其本身作为促瘤因子的作用受到抑制时,其抑瘤作用也同样被阻断,导致Wnt/β-catenin信号通路被激活。在肿瘤发生机制的研究中,已经证明Wnt/β-catenin的激活将促进肿瘤的发生。因此,通过抑制GSK-3β活性来实现肿瘤治疗必须克服的一个难题就是,如何避免Wnt/β-catenin信号通路的激活。本研究以A549细胞(人非小细胞肺癌细胞株)为模式细胞,探讨CHIR-99021诱导非小细胞肺癌细胞发生凋亡的机制,以及CHIR-99021的使用剂量对细胞中Wnt/β-catenin信号通路活性的影响。结果表明,以4μM浓度的CHIR-99021处理A549细胞24h后,细胞中的Wnt/β-catenin信号通路的活性可维持基本不变。并且,在此剂量下,CHIR-99021可有效激活A549细胞中p53的表达进而使DR4和DR5的表达量上调,从而激活TRAIL诱导凋亡途径,导致细胞凋亡。与此同时,我们的研究还进一步发现,CHIR-99021可通过阻断A549细胞中的NF-κB信号通路,进而阻碍A549细胞产生对TRAIL诱导凋亡的抗性,从而提高其诱导细胞凋亡的效率。本研究的结果为临床上使用CHIR-99021或其类似物来治疗非小细胞肺癌提供了重要的实验依据。