小头畸形(Microcephaly,MCPH)是一种基于常染色体隐性遗传模式的神经发育障碍,多见于近亲婚配的后代中。与正常人相比,患者大脑结构正常但头颅整体较小,患者出生时枕额头围(Occipitofrontal head circumference,OFC)比正常人低2-3个标准差(Standard deviations,SDs),大脑体积和大脑皮层的表面积明显较小。患者有一定程度的智力障碍,一些患者还会出现多动症、表达性语言障碍和癫痫等症状。小头畸形的致病因素包括遗传和环境因素,目前已报道的与小头畸形相关的基因有18个,随着新一代测序技术的不断发展,更多的相关基因和变异将会被发现。本课题利用全外显子测序技术,检测了2个巴基斯坦患者家系的DNA样本,筛选到ASPM(c.77delG,p.G26fs)和NDE1(c.728delC,p.T243fs)新的致病变异,经过Sanger测序验证了突变位点的正确性。此外,我们对ASPM和NDE1的突变蛋白进行了结构预测,发现ASPM突变导致移码突变产生截断蛋白,NDE1突变导致移码突变使蛋白序列发生改变。ASPM和NDE1的突变改变蛋白质结构和序列,可能是导致小头畸形的主要原因。本课题利用全外显子测序筛选小头畸形致病基因,补充了已报道的小头畸形致病变异,同时为全外显子测序在疾病诊断上的应用,尤其是产前诊断上提供一个新思路。