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[研究背景]乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是全球范围内严重且值得关注的公共卫生问题之一。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)报道,全世界约有20亿人感染HBV,其中约1/8为慢性HBV感染者。HBV感染可能导致慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生。全世界肝硬化和HCC患者中,分别有30%和45%是由HBV感染引起的。我国的HBV感染人数居世界首位,慢性HBV感染者已超过9000万例,其中CHB患者约2000万例。个体感染HBV后临床结局因人而异。研究表明,感染HBV时的年龄是决定HBV感染后病毒持续存在与否的最主要因素。个体感染HBV时年龄越小,越容易形成慢性感染。除年龄外,性别、长期过量饮酒以及合并其他肝炎病毒感染等也与HBV感染慢性化或HBV清除相关。此外,分离分析和双生子研究提示,宿主遗传因素在HBV感染后不同临床转归中发挥至关重要的作用。HBV慢性感染者中,仅有少部分发展成HCC,有HCC家族史的慢性HBV携带者发生HCC的概率是没有HCC家族史HBV慢性携带者的两倍,提示遗传因素在HBV相关HCC发生中起重要作用。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)概念提出以前,人们主要利用候选基因关联研究的方法进行HBV慢性感染易感基因的研究,找到了与之相关的若干个遗传易感区域。然而,HBV持续感染的精确发病机制仍不为人知。2009年,日本科学家Kamatani等首次报道了一项日本和泰国人群的HBV感染慢性化GWAS,发现了两个与HBV持续感染显著相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,分别为HLA-DP 区域的 rs3077和rs9277535。2011年,同一个研究小组,Mbarek等使用日本人群开展了新一轮的HBV感染慢性化GWAS,结果重复出rs3077和rs9277535与HBV持续感染之间的关联。随后,有关HLA-DP区域的上述两个SNP位点与HBV感染及其不同结局(包括慢性HBV感染、HBV自发清除、CHB活动度、肝硬化和HCC发生)的研究在不同人群中相继开展,但是可能由于样本量小、研究人群的种族差异、表型界定不一致、.SNP的效力较弱等因素的存在,研究结果不尽相同。Meta分析可以通过综合多个同质研究来增大样本量,增加结论的把握度,解决研究结果不一致的问题。本研究在全世界范围内收集符合标准的研究,开展了HLA-DP多态性(rs3077和rs9277535)与乙型肝炎病毒感染及其不同结局相关性Meta分析,对阐明HBV相关肝脏疾病的发病机制和该类疾病的防治具有重要的意义。[目的]探索HLA-DP多态性rs3077和rs9277535位点是否为HBV感染相关肝病遗传易感位点,为阐明HBV相关肝病的发病机制和该类疾病的防治提供一定的科学依据。[方法]运用中文数据库(中国知网、万方和中国生物医学文献数据库等)和英文数据库(PubMed、EMBASE和Cochrane Library等)及相应的中英文检索策略,检索HLA-DP基因2个SNP位点(rs3077和rs9277535)与HBV感染及其不同结局关联研究文献。此外,通过浏览纳入文献的参考文献、综述及Meta分析的参考文献补充相关研究。根据纳入和排除标准筛选最终符合要求的文献。使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价纳入研究的质量。两人各自从纳入文献中提取rs3077、rs9277535 2个SNP位点相关研究数据信息。根据病例组和对照组的表型,将每个SNP位点相关数据分为5组:1、慢性HBV感染vs健康对照;2、HBV自发性清除vs慢性HBV感染;3、无症状表面抗原携带者(asymptomatic HBsAg carrier,AsC)vs 有症状 HBV 感染者;4、肝硬化 vs CHB;5、HCC vs HBV携带者。以分别检测rs3077、rs9277535与HBV慢性感染、HBV自发清除、CHB活动度、肝硬化及HCC的发生之间的关联。对于以上任何一组,要求至少存在3项独立来源数据才能进行Meta分析。应用RevMan5.3软件对提取的数据进行统计分析。使用比值比(oddratio,OR)值及其95%可信区间(confidence interval,CI)表示HBV感染及其不同结局与上述2个SNP位点的关联强度。如果数据允许,根据人群种族(亚洲人群和非亚洲人群)进行亚组分析。采用Cochran Q检验来评估研究间可能存在的异质性,P值小于0.1被认为具有显著的异质性。此外,采用I2检验对研究间的异质性进行评价。如果研究间的异质性较大,采用随机效应模型进行合并分析;如果异质性较小,则采用固定效应模型合成统计量。采用去除单项研究法进行敏感性分析。通过制作漏斗图检测是否存在发表偏倚。本项Meta分析中所有数据统计学处理均为双侧。除另做说明,P≤0.05被认为差异具有统计学意义。[结果]本研究共纳入33篇符合纳入标准的文献,NOS评分质量较高。其中,有17篇文献的30组研究探讨rs3077与HBV慢性感染的关联,Meta分析结果提示,rs3077位点A等位基因在亚洲和非亚洲人群中可显著降低HBV慢性感染的风险(OR=0.60,95%CI 0.56-0.63,P<0.00001;OR=0.74,95%CI 0.65-0.84,P<0.00001)。有17篇文献的33组研究探讨rs9277535与HBV慢性感染的关联,Meta分析结果提示,rs9277535位点A等位基因在亚洲人群中可显著降低 HBV 慢性感染的风险(OR=0.60,95%CI 0.56-0.64,P<0.00001)。有 19篇文献的27组研究探讨rs3077与HBV自发清除的关联,Meta分析结果提示,rs3077位点A等位基因在亚洲和非亚洲人群中可显著增加HBV的自发清除(OR=1.50,95%CI 1.37-1.65,P<0.00001;OR=1.38,95%CI 1.10-1.72,P=0.005)。有20篇文献的28组研究探讨rs9277535与HBV自发清除的关联,Meta分析结果提示,rs9277535位点A等位基因在亚洲人群中可显著增加HBV的自发清除(OR=1.57,95%CI 1.48-1.67,P<0.00001)。有 4 篇文献的 4 组研究探讨 rs3077与CHB活动度的关联,Meta分析结果提示,rs3077可能与CHB活动度无统计学关联(OR=1.09,95%CI0.76-1.57,P=0.63)。有6篇文献的7组研究探讨rs9277535与CHB活动度的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs9277535与CHB活动度无关联(OR=1.04,95%CI 0.93-1.16,P=0.47)。分别有2篇文献的2组研究探讨rs3077、rs9277535与肝硬化发生的关联,因纳入研究的数量较少,故未进行rs3077、rs9277535与肝硬化发生相关性Meta分析。8篇文献的8组研究探讨rs3077与HCC发生的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs3077可能与HCC发生不存在统计学关联(OR=1.01,95%CI 0.93-1.10,P=0.83)。6篇文献的7组研究探讨rs9277535与HCC发生的关联,Meta分析结果提示,在亚洲人群,rs9277535可能与HCC发生无关联(OR= 1.04,95%CI 0.98-1.11,P=0.17)。敏感性分析结果显示,除剔除阿拉伯人的研究后rs3077与CHB活动度关联研究的合并效应发生显著性改变外,其他Meta分析逐一剔除单项研究后合并效应并未发生显著性改变。漏斗图显示,除rs3077、rs9277535与HCC关联研究可能存在发表偏倚,其他均无明显发表偏倚。[结论]HLA-DP基因rs3077和rs9277535位点A等位基因均为HBV感染的保护因素,且显著增加HBV的自发清除;然而,与CHB活动度或HCC的发生不存在统计学关联。