脂类物质参与并调节着动物和人体的各种生命活动。脂类物质的合成、分解和运输等代谢过程若受到干扰，会引发机体能量代谢的异常，甚至导致肥胖症、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、代谢综合征等人类代谢疾病的发生。世界卫生组织的数据显示，近年来全球范围内肥胖和糖尿病等脂类代谢疾病的发病率日益增长。除遗传因素、高热量饮食和低体能消耗外，环境污染被认为是其重要的致病因素。人类活动中产生的一些有机污染物进入环境中后，可进入并富集于生物体内，对野生动物和人类的脂类代谢过程造成干扰。环境污染物对机体脂类正常代谢干扰乃至引发相关功能异常和疾病发生的分子机制是环境科学领域亟待解决的关键科学问题之一。鉴于此，论文定位于环境污染物与脂类代谢异常之间关系的探索，分别采取活体动物实验与体外生物分析方法，结合必要分子模拟手段，探索典型有机污染物干扰生物体脂类代谢的可能机理，为评估环境有机污染物干扰生物体和人体脂类代谢乃至引发相关疾病的风险提供必要科学依据。论文在典型有机污染物干扰生物体脂类代谢机理方面主要开展了如下研究:　　(1)全氟化合物(PFCs)的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)活性抑制　　PFCs具有与HDACs脂肪酸类抑制剂丁酸和丙戊酸相似的结构特征，因此其可能作用于HDACs而从转录后水平上影响生物体脂类代谢过程。PFCs的HDAC3酶活研究显示PFOA, PFNA, PFDA，PFUnA和PFOS等碳链长的PFCs具较强的酶抑制活性，且抑制性能随碳链增长而增强。分子模拟指出PFCs与HDAC3活性位点的作用模式兼具丁酸及丙戊酸和曲古抑菌素A的HDAC3结合特征。该类分子可进入酶的催化活性中心，通过亲水性的羧基基团识别Zn+，而(CF2)n长链结构则提供了较强的蛋白亲和力，即可以与通道内的氨基酸残基形成相互作用稳定分子的整体构型。研究提示PFCs存在通过抑制HDACs酶活性而从转录后水平上干扰生物体脂类代谢的可能性。　　(2) PCB126干扰ApoE-/-小鼠脂类代谢导致动脉粥样硬化的可能性　　PCB126是环境中广泛存在的高毒类二噁英平面PCBs，已有研究证实PCB126单独暴露引发大鼠高血压，与TCDD联合暴露会导致ApoE-/-小鼠主动脉弓动脉粥样损伤，但其单独暴露的脂类代谢干扰作用尚不清晰。论文以ApoE-/-雄性小鼠5次暴露PCB126后经60天恢复期模拟生物体暴露PCBs的可能模式。结果显示即使经历一定恢复期，PCB126在小鼠血清内中仍维持较高浓度水平，并造成胰岛素抵抗，伴随体重显著下降和肌肉萎缩。此外，作为共平面PCBs，PCB126经激活芳香烃受体AhR，显著诱导CYP1A1的表达，同时引起肝脏和脂肪组织炎症反应因子MCP-1的诱导表达。实验观察到PCB126暴露后小鼠血压小幅升高，同时肾周动脉斑块有增大趋势。胰岛素抵抗是各种代谢类疾病的核心特征，而炎症反应被认为是肥胖、Ⅱ型糖尿病等脂类代谢类疾病的起因和重要标志，研究结果提示PCB126单独暴露可引发肝脏和脂肪组织中的炎症反应，并导致胰岛素抵抗，进而干扰ApoE-/-小鼠的脂类代谢平衡，存在导致动脉粥样硬化的潜在风险。　　(3)柯兴病脂类代谢异常中外周组织和中枢神经系统糖皮质激素受体信号通路的调节作用　　为辨析外周组织和中枢神经系统糖皮质激素受体(GR)通路分别在柯兴病脂类代谢异常发生发展中发挥的作用，论文基于条件性基因敲除Cre/LoxP重组技术实现外周组织GR敲除，利用他莫昔芬无法跨越血脑屏障的特点，以其诱导外周GR敲除表型的出现，避免终生敲除所致小鼠死亡和畸形等异常，建立了一种可诱导的外周组织GR敲除小鼠模型。经Western-blot确认，GR在脂肪组织、脾脏、肝脏和肌肉等外周组织中得以敲除，而在脑部各区域中仍正常表达;且与野生小鼠相比，外周组织GR敲除小鼠基础代谢指标并未发生明显改变。进一步比对分析喂食含皮质酮饮用水6周后的野生型和基因敲除小鼠，野生型小鼠出现典型柯兴病症状，同时伴随脾脏萎缩、耐寒性损伤和肝内脂肪含量增加。而糖皮质激素过多引起的肌肉萎缩、胰岛素抵抗及脾脏萎缩症状在外周组织GR敲除小鼠得以消除，但是皮质酮暴露引起血脂异常和耐寒性损伤在基因敲除小鼠中只能部分得到缓解，向心性肥胖和肝脏脂肪累积的症状并无明显改善。以上结果说明外周组织GR信号通路在生物体维持肌肉和胰岛细胞、脾脏的正常功能中起着直接的调节作用，而中枢神经系统的GR信号通路在柯兴病伴随的肥胖和脂肪肝发展过程中发挥着直接调控作用。本论文所建立的基因敲除模型可识别外周组织和中枢神经系统GR信号通路在脂类代谢中的调控作用，并应用于环境内分泌干扰物作用机制研究中。